II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）是最常见的糖尿病类型，由多种病因导致体内胰岛素分泌不足或不能有效利用胰岛素，从而出现人体血糖水平持续升高。噻唑烷二酮类抗糖尿病药物（TZD类药物）是一类过氧化物酶小体生长因子活化受体（PeroxisomeProliferators-ActivatedReceptorγ,PPARγ）激动剂，通过活化PPARγ直接降低胰岛素抵抗和改善β细胞功能达到持久的控制血糖，代表性药物如罗格列酮（RSG）、吡格列酮等。
与其他降糖药物相比，TZD类药物能更持久地控制血糖，其不仅可使胰岛β细胞功能改善，而且可使β细胞分泌颗粒有所改进，并对预防IGT效果更为显著。然而，由于TZD类药物长期使用后会引起对肝毒性、骨毒性等方面的副作用，正在被逐渐被淘汰或者严格限制使用。因此，如何能降低TZD这类药物的毒性以发挥其在糖尿病治疗中的独特药效，已成为决定这类药物是否在未来能继续使用的重大科学问题。
近日，上海交通大学医学院张健课题组和上海中医药大学的李医明课题组合作，在ScienceBulletin上发表了题为“IdentificationofanallosterichotspotforadditiveactivationofPPARγinantidiabeticeffects”的文章，利用天然产物BVC为探针，识别了PPARγ蛋白上可诱导与TZD类药物罗格列酮（RSG）发挥协同降糖效应的变构热区，并证实该变构协同效应可降低TZD类药物的肝毒性与骨丢失等副作用，进而筛选到多类具有类药性的协同激动剂，开辟了针对II型糖尿病TZD类药物安全有效的组合用药新方案。
在这项工作中，研究人员首先从天然产物库中筛选获得了无明显副作用的PPARγ激动剂BVC，并综合利用NMR、药物化学、生物化学和计算生物学的方法识别了BVC在PPARγ上的结合区域，其位于PPARγLBD结构域上Helix5、Loop1和Loop7构成的一个狭长的空腔；进而，利用BVC为探针，在体内外验证了BVC通过其异戊二烯子结构触发该热区可变构诱导与罗格列酮（RSG）的协同效应，在保留降糖药效的同时显著降低RSG药物用量，从而缓解TZD类药物引起的体重增加、肝毒性和骨丢失等副作用。
由于BVC的黄酮骨架在成药性上的局限性，研究人员基于这一变构热区设计新的筛选方案，发现并验证了多种类药的PPARγ协同激动剂；进一步研究发现，作用于该热区的这些化合物均具有与TZD类药物的协同降糖效应，为通过变构调控PPARγ激动活性进行TZD类药物的安全降糖开辟了新的方向。
由此，作者提出，通过对同一蛋白上的正构位点与变构热区（或位点）进行组合用药不仅可以克服突变带来的耐药问题（张健课题组发表“变构-正构”联合的抗耐药策略），而且在降低药物副作用上也有着巨大潜力。张健课题组的冯丽博士和陆绍永博士为该论文的共同第一作者，上海交通大学医学院的张健教授和上海中医药大学的李医明教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然基金委杰出青年基金、重大研究计划等经费支持。厦门大学生命科学院的李勇教授和金利华教授，上海中医药大学的黄诚教授等对本工作也有重要贡献。
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