作者：唐安丽(医院)丘嘉(医院)
伊布利特是一种新型III类抗心律失常药物(AADs)，伊布利特具有复律成功率高，转复所需时间短的优势，它的出现为解决多种快速型心律失常提供了一种新的药物手段。虽然，伊布利特的安全性问题因其能诱发尖端扭转型室性心动过速（Tdp）而备受争议，但国外10多年及国内6年的使用经验表明，在提高了对Tdp的防治意识后，能安全、有效地使用该药。下面，笔者就其药理作用、常见心律失常中的应用、应用的注意事项及常见并发症的处理进行阐述。
1.药理作用
伊布利特为新型III类AADs，主要抑制K+通道，对Ikr通道有特异性抑制作用，从而延长动作电位时间,延长心肌有效不应期和QT间期,使折返激动不易形成。与其他III类抗心律失常药物不同，伊布利特能促进平台期Na+内流，使其具有更强更快的转复房扑、房颤的能力。同时，它还促进平台期Ca2+内流，一方面进一步延长动作电位时间及QT、QTc间期，另一方面容易诱发早后除极，进而触发Tdp，此为伊布利特致心律失常机制之一。伊布利特对心房肌的电生理作用明显强于心室肌，其终止房性心动过速较室性心动过速有效。
伊布利特血浆清除半衰期为2~12h，平均6h，其引起QT间期延长等药物效应与给药速度、血药浓度及剂量有关，QT间期及QTc间期峰值一般在给药后出现，2~6h恢复正常。伊布利特首过效应明显，主要由肝脏代谢，代谢物主要经尿液排除体外，肌酐清除率下降时其清除率没有变化，但肝功能受损者对其清除率降低，药物作用时间明显延长。
2.常见心律失常中的应用
2.1新发的不伴器质性心脏病或伴有轻度器质性心脏病的房颤或房扑[1]。年ESC《房颤治疗指南》将其列为I类适应症，证据级别A。Wood等[2]进行了一项随机,双盲,安慰剂对照的临床试验验对例房扑、房颤(持续时间为3h~90d)患者应用伊布利特的有效性和安全性进行观察,患者随机接受安慰剂和伊布利特治疗,在0.,0.,0.,或0.mg/kg不同剂量时,研究人群中的血流动力学稳定,无心力衰竭和心绞痛,患者中72％有瓣膜病,72％左房扩大。不同剂量终止房扑、房颤的比例分别为12％,33％,45％和46％,而在安慰剂组则为3％,总体成功转复房扑的比例为38％,明显大于房颤转复率(29％),用药后至房扑、房颤终止时间为19±15(3~70)min,转复者中80％的房扑、房颤在用药后30min内转复。另一项临床试验[3]中,入选名房扑、房颤患者(持续时间为3h~45d),随机接受伊布利特或安慰剂治疗。伊布利特采用两种给药方案,第一方案为1mg伊布利特10min内静注,如无效10min内重复1mg。第二方案为1mg伊布利特静注,如无效10min内重复0.5mg。结果安慰剂组对于房扑、房颤患者转律率为2％,而伊布利特使63％的房扑患者和31％的房颤患者转复成功,总的有效率为47％。QT间期延长(QTcms),低血钾(4.0mmol/L),既往Tdp等高危患者排除在该试验之外。该试验大多数患者有左房扩大和心脏病史,伊布利特组转复率为47％,而安慰剂组为2％,两种伊布利特治疗方案有效性相近,房扑的转复率要高于房颤(63％vs31％),静脉用药后终止时间为27(5~88)min。与其他药物相比，一项试验中,对静注胺碘酮和伊布利特进行比较,胺碘酮(5mg/kg)组转复率4％,安慰剂组为4％,而伊布利特组转复率为35％(8Lg/kg)[2]。与其他治疗房扑、房颤的药物相比,伊布利特具有起效快、疗效高的特点。欧洲的一项比较伊布利特和索他洛尔的疗效试验,患者总数为例(59例为房扑,例为房颤)。第1,2组分别用伊布利特1,2mg静脉滴注,第3组应用索他洛尔1.5mg/kg静脉滴注。第1,2组使房扑、房颤转律的疗效均高于第3组。第2组使65％的房扑患者和40％的房颤患者转律,而索他洛尔仅使20％的房扑患者和15％的房颤患者转律[4]。一项采用随机、对照方法比较静脉应用伊布利特和普鲁卡因胺治疗例房扑、房颤的疗效试验。结果伊布利特的疗效为普鲁卡因胺的2~3倍[3，5]。Stambler等[5]应用伊布利特(0.~0.mg/kg)、普鲁卡因胺(12~15mg/kg)、安慰剂治疗房扑、房颤患者的疗效。房扑、房颤持续时间为(37±37)d。对房扑患者,伊布利特的疗效为37％,而普鲁卡因胺组无1例转律。对房颤转律的疗效,伊布利特组为42％,而普鲁卡因胺组为9％。
2.2房颤电复律前的辅助用药[1]。6年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》建议：直流电复律前应用伊布利特可提高电复律的成功率，并能预防房颤复发（IIa，b）。一项随机、对照的研究中，例房颤患者分成对照组及试验组各50例，试验组静注1mg伊布利特后电复律，对照组则直接进行电复律，结果试验组转复成功率显著高于对照组（％vs72％，P=0.），电复律需要的能量显著低于对照组（±80Jvs±93J，P0.）[6]。
2.3预激综合征伴房扑、房颤的转复治疗[1]。6年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》建议：预激综合征患者伴房颤或房扑发作，非立即需要电复律者，静注伊布利特转复是合理的（IIa，C）；对预激旁路前传且血流动力学稳定的房颤患者，可以考虑用伊布利特控制心室率（IIb，B）；对预激综合征患者发生房颤伴旁道前传性心动过速或伴有快速心室率，且血流动力学稳定者，可应用伊布利特进行复律（I，C）。
2.4房性心动过速。伊布利特应用于转复房速的临床试验少见，只有一项小型的前瞻、开放性临床试验，该试验报道了38例发作单形性房速的患者，其中33名具有器质性心脏病，他们共发作49次，应用伊布利特的转复成功率为38.8％，而且房速病程短暂的患者转复的成功率显著高于病程长者（66.6％vs28.6％，P0.05），转复成功的患者发作时心率明显高于复律失败者（±49次/分vs±36次/分，P0.）[10]。
2.5阵发性室上性心动过速。国内一项临床试验[11]提示伊布利特转复阵发性室上性心动过速的成功率与普罗帕酮无显著性差异，但从性价比和安全性而言，伊布利特似乎并不是最佳的选择。
2.6室性心律失常。Wood等[12]在55名可诱发出室速的冠心病心衰患者中应用伊布利特，21名患者未在诱发出室速，提示伊布利特治疗室性心律失常可能有效。但伊布利特在室性心律失常应用方面仍存在较多疑问，首先，伊布利特本身可能导致心肌细胞的电离散现象，引起TDP，在器质性心脏病患者中应用的安全性仍有待证实；第二，伊布利特转复室速的效果尚不明确；第三，伊布利特作为一种相对高心房选择性的药物，用于治疗室性心律失常是否合适。这些问题，都需要进一步的临床试验明确。
2.7伊布利特的剂量和用法
利特静脉注射常用方法为20ml生理盐水稀释伊布利特1mg于10min内缓慢均匀推注，体重＜60kg者按0.01mg/kg剂量给药，观察10min，心律失常终止后立刻停止给药。若没有转复可进行第二次给药，给药方法同第一次，用药总量不应超过2mg。
3.应用的注意事项
3.1防用药后心律失常是用好伊布利特的关键。伊布利特可致缓慢型或快速型心律失常，缓慢型心律失常主要见于窦性心动过缓，房室传导阻滞等；快速型心律失常以室性心律失常多见，可表现为室性早搏，室性心动过速甚至Tdp，其中致Tdp是其安全性的突出问题。用药前仔细询问病史，多形性室速病史、病窦综合征、II度或II度以上房室传导阻滞、QTcms应视为该药禁忌，严格按照禁忌证及适应证标准筛选患者可有效减少心律失常发生。Tdp的预防应予以充分重视，预防性使用硫酸镁是预防TdP的一种有效办法，硫酸镁能预防QTc的延长，减少后除极，降低QTc间期延长有关的TdP风险[7]。Sotirios等[8]报道一项入选患者例的前瞻性、对照研究，发现预防性大剂量使用硫酸镁可以提高伊布利特复律的成功率，并能显著减少TdP的发生，而且未见严重并发症及药物副作用。国内张海燕等[9]也报道了一项研究结果，入选79例房颤/房扑患者，41例在应用伊布利特前预防性使用硫酸镁，35例单纯应用伊布利特，发现使用硫酸镁后可以显著降低TdP及总心律失常不良反应的发生率。另外，用药后应进行心电监测观察QTc间期变化，QTc间期延长与TdP发生密切相关，如QTc间期延长超过60ms应停止给药。
3.2注意避免复律导致的血栓事件。进行房扑或房颤复律前需先了解本次发作的持续时间，如持续时间48h一般暂不予伊布利特复律，应先进行常规抗凝治疗3周并排除心房血栓形成后再进行复律。
3.3伊布利特应在心电监护、准备好除颤器及急救药物的情况下使用。伊布利特可致Tdp发生，多数发生在用药后45min内，少数发生在用药后2h，因此，用药后应在床边密切注意心电监护45min，心电监护至少4h。
4.不良反应的处理
伊布利特不良反应主要在于心血管系统方面，一般不需特殊处理，除非发生持续性Tdp。Kowey[13]等比较伊布利特、索他洛尔和安慰剂的不良反应。伊布利特共用于例患者,其非心脏不良反应与安慰剂相同；伊布利特组心动过缓、传导阻滞发生率均低于索他洛尔组；伊布利特组4.9％患者发生非持续单形态室速,索他洛尔组为3.7％,所有室速均得到有效终止,无任何后遗症；伊布利特组发生尖端扭转型室速的事件高于安慰剂组和索他洛尔组。
使用伊布利特后Tdp发生率约为4％，其中多为非持续性Tdp，持续性Tdp的发生率仅占总Tdp的1.7％。一旦Tdp发生，应立即停止用药，准备好除颤器，及时应用镁剂，同时检查血钾，如血钾降低还应积极补钾。如短阵发作的Tdp经上述治疗不能缓解并进展成持续性Tdp则应立即进行之流电复律。
5.总结
伊布利特能转复多种心律失常，对新近发作的房扑、房颤效果尤其突出，相比其他AADs它具有转复快成功率高的优点，与需要全身麻醉下进行的电复律相比应用上更为方便，虽然其致心律失常方面的安全性问题突出，但随着对该药认识的不断深入，临床应用经验的不断积累，熟悉其不良心电生理作用及防治要点后，我们相信伊布利特会成为一种安全、有效的AADs。
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