Nature背靠背研究发现新的人类自身炎

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北京时间12月12日,发表在《Nature》上的两篇背靠背研究中,科学家们发现并确定了一种新的疾病。来自浙江大学生命科学研究院周青课题组与哈佛大学医学院袁钧英课题组、医院王晓川课题组的联合研究团队,报道了RIPK1变异导致新的自身炎症性疾病,并揭示了致病分子机制,指导临床治疗缓解了病人的临床症状。同期,来自澳大利亚Walter和ElizaHall医学研究所(WEHI)和美国NIH国家人类基因组研究所的科学家也确定了这种此前未知的人类自身炎症疾病的遗传原因。这种称之为CRIA综合症(抗裂解RIPK1诱导的自身炎症),是由称为RIPK1的关键细胞死亡成分的突变引起的。RIPK1是一种复杂的蛋白质,在细胞死亡途径中具有复杂的作用。自身免疫性疾病是由先天免疫系统的异常激活引起的,它的主要临床表现为周期性发热,同时可伴有皮疹、淋巴结肿大、关节炎(关节痛)、口腔溃疡、血管炎(血管病变)、腹痛(腹泻)、间质性肺病、脑基底节钙化等其中一部分症状的一类疾病,而且炎症标志物C反应蛋白升高。很多患有自身炎症性疾病的病人由于没有认识到这是一类遗传病,得不到遗传确诊,医院的风湿免疫科,神经内科,呼吸科、消化科、皮肤科,却得不到有效的治疗。RIPK1是受体相互作用蛋白(RIP)激酶家族的一员,参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路,其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。RIPK1蛋白的中间结构域中含有Caspase-8的切割位点(Asp)(图1)。以往的研究发现,小鼠RIPK1该位点突变会导致胚胎致死,主要是由于增多的细胞凋亡和程序性坏死。然而,人类RIPK1该切割位点变异对这些重要信号通路及人类健康的影响未有报道。图1RIPK1蛋白模式图周青课题组通过全外显子测序鉴定到了两个分别携带有D不同位点新发突变的家系,病人表现出典型的自身炎症疾病表型,主要包括周期性发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等(图2),病人的血清和外周血单核细胞(PBMC)均表达较高水平的炎症因子(如IL-6、TNF等)。图2病人家系信息及临床表型在病人PBMC细胞和小鼠MEFs细胞中研究发现,RIPK1突变细胞对TNF诱导的细胞凋亡和细胞程序性坏死更加敏感,并且可以诱导产生显著上调的IL-6、TNF等炎症因子。这些变化都依赖于RIPK1的激酶活性,可以通过RIPK1激酶抑制剂Nec-1s缓解。有趣的是,与病人PBMC相反,病人的皮肤成纤维细胞表现出对TNF诱导的细胞死亡抵抗,而且对其他刺激如LPS、TRAIL诱导的细胞死亡以及Erastin、RSL3等诱导的铁死亡也有抵抗作用。进一步研究发现,病人成纤维细胞RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调,细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高,活性氧(ROS)含量低,这些变化部分解释了成纤维细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示病人成纤维细胞为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性发展出多种补偿机制来维持机体稳态。这项研究首次发现人类RIPK1非切割变异导致一种新的自身炎症性疾病。解析其发病分子机制,不能切割的RIPK1可以促进其激酶活性,导致细胞凋亡、细胞程序性坏死增加,引起炎症因子上调;同时还发现病人不同种类细胞响应外来刺激的异质性,丰富了RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。并对病人进行了antiIL6的治疗,使病情得到有效的改善。周青课题组博士生陶攀峰、王俊和博士王诗豪为本文共同第一作者,周青研究员、袁钧英教授、王晓川教授和俞晓敏博士为共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划项目、重大项目自然科学基金委面上项目、浙江省自然科学基金委杰出青年科学基金的资助。在另一篇由WEHI和美国NIH国家人类基因组研究所领导的这项新研究表明,抑制细胞死亡的化合物可用于治疗自身炎症性疾病。视频来源:WEHI研究第一作者、WEHI生物系NajouaLalaoui博士说:“细胞死亡途径已经发展出一系列调节炎症信号和细胞死亡的内在机制,这种选择具有潜在的危险性。而在这种疾病中,RIPK1的突变破坏了所有正常的检查与稳态,导致不受控制的细胞死亡和炎症。”在这篇论文中,研究人员描述了来自三个家族的患者,他们有发作性高烧和淋巴结肿大的痛苦病史。这些被诊断出患有新的自发性炎症疾病(CRIA综合征)的患者,他们还有一系列其他炎症症状,这些症状始于童年期,并一直持续到成年。研究联合第一作者、美国NIH国家人类基因组研究所的StevenBoyden博士说:“这种疾病与细胞死亡有关的第一条线索是在深入研究患者的外显子组时发现的,外显子是基因组中编码体内所有蛋白质的部分。我们对每个患者的整个外显子组进行了测序,发现了三个家族中RIPK1完全相同氨基酸的独特突变。这很了不起,就像闪电三次击中了同一个地点一样。三个突变中的每一个都有相同的结果,它阻止了RIPK1的裂解,这表明了RIPK1裂解在维持细胞正常功能方面的重要性。”图片来源:NatureWEHI的研究人员在实验室模型中证实了RIPK1突变与CRIA综合征之间的联系。Lalaoui博士说:“我们发现,在RIPK1中具有与CRIA综合征患者相同位置突变的小鼠也会出现类似的炎症恶化。”新疗法潜力被誉为“自体炎症疾病之父”的美国NIH国家人类基因组研究所炎症疾病科的DanKastner教授表示,NIH团队已经用多种抗炎药物治疗CRIA综合征患者,包括大剂量皮质类固醇和生物制剂。尽管有些患者在使用白介素6抑制剂后有明显改善,但其他患者的反应较差或有明显的副作用。Kastner说:“了解CRIA综合征引起炎症的分子机制提供了一个找到问题根源的机会。”他指出,已经在研究基础上获得的RIPK1抑制剂,可能为治疗患者提供一种有针对性的“精确医学”方法。他说:“RIPK1抑制剂可能正是医生为这些患者开具的处方。CRIA综合征的发现也表明RIPK1可能在广泛的人类疾病中发挥作用,如结肠炎、关节炎和牛皮癣。”细胞死亡和疾病澳大利亚Walter和ElizaHall医学研究所的几个实验室致力于解开与细胞死亡相关的复杂途径。细胞死亡研究始于20世纪80年代,当时发现了Bcl-2蛋白的突变可以使癌细胞存活。研究联合通讯作者、WEHI的JohnSilke教授研究细胞死亡途径已经有20余年,他认为RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节因子。他说:“RIPK1是一种有效的分子。细胞已经发展出一种管理其影响的方法,包括将RIPK1裂解成两个片段,以‘解除’分子的武装,并停止其炎症活性。在这种自发性炎症疾病中,突变阻止了分子被切割成两个片段,导致细胞死亡和炎症失控。”RIPK1是一种复杂的蛋白质,在细胞死亡途径中具有复杂的作用。Silke教授说:“RIPK1的突变既可以导致过多的炎症,如自身炎症和自身免疫疾病中,也可以导致炎症过少造成免疫缺陷。关于RIPK1在细胞死亡中的不同作用,以及我们如何有效地靶向RIPK1来治疗疾病,仍有很多需要了解的地方。”

参考文献:

1.Adominantautoinflammatorydiseasecausedbynon-cleavablevariantsofRIPK1

DOI:10./s---y

2.MutationsthatpreventcaspasecleavageofRIPK1causeautoinflammatorydisease

DOI:10./s---5



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