女性患者，53岁，因乏力、浮肿6年伴口干、多饮、多尿4年年6月25日入院。年12月无明显诱因出现乏力、全身浮肿，四肢末端厥冷，到风湿科门诊就诊，查抗核抗体、抗u1RNP阳性，空腹血糖4.56mmol/L，血沉在45-60mm/h之间波动，未予以治疗。年4月出现口干、多饮、多尿，每日饮水量约ml，再次到风湿科就诊，查抗RNP阳性，空腹血糖13.7mmol/L，考虑为“结缔组织病”，予以泼尼松片治疗1年（最高剂量60mg），未予以降糖治疗，患者全身浮肿症状好转，但双手仍浮肿明显，逐渐出现全身皮肤变黑，脸部、前臂毳毛增多。年患者查空腹血糖15mmol/L左右，餐后血糖在27mmol/L左右，医院予以“阿卡波糖片50mg3/日；二甲双胍片0.5g3/日；盐酸吡格列酮片15mg1/日”治疗半年，血糖无明显下降。年2月患者自行停药，再次到内分泌科就诊，查糖化血红蛋白15.2%，尿常规提示尿糖4+，尿酮体3+，诊断为“糖尿病酮症”，予以“诺和灵30R36单位皮下注射早晚餐前；阿卡波糖片50mg3/日；盐酸吡格列酮片15mg1/日”降糖治疗，血糖无明显下降，体重在近4年减轻约10kg。既往有偏头痛病史，个人史、月经史、婚育史无特殊。无糖尿病家族史。
检查结果查体
-5-13外院空腹C肽：4.12ng/ml（0.81-3.85）
空腹胰岛素：.00uIu/ml(3-25)
体温：36.5℃，脉搏：80次/分，呼吸：18次/分，血压：96/60mmHg，身高：cm，体重：41kg，BMI17.5kg/m2。甲状腺未触及，质软，未触及结节。眼睑以及双手背浮肿，皮肤粗糙，颜面部、双手、双前臂皮肤色素沉着，毳毛增多，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿，双足背动脉搏动正常。
辅助化验和检查
1、血生化：空腹血糖20.25mmol/L，肝肾功能正常。尿液分析：尿糖定性试验mg/dl，尿酮体50mg/dl。
2、糖化血红蛋白12.4%；胰岛素自身抗体阴性；胰岛细胞抗体阴性；抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性。
3、正常餐试验：
4、请眼科会诊检查眼底未见出血灶；24小时尿蛋白0.11g；快速微量尿白蛋白/肌酐测定18mg/g。
5、GH.11ug/L（0.06-5.0）；IGF-1：25.0ng/ml（87-）；甲功符合正常甲状腺病态综合征的表现；性腺六项符合绝经后女性生化表现；ACTH-F节律正常。
6、血沉13mm/h；抗核抗体（ANA）阳性；抗u1RNP阳性。
7、C13尿素呼气试验：.1（≤4.0）。
8、下肢动脉超声：双下肢动脉粥样硬化；泌尿系彩超：双肾皮质回声偏强，慢性肾实质损害待除外。甲状腺彩超：未见明显异常。心脏彩超：左房稍大，室间隔基底部轻度增厚，极少量心包积液，左室舒张功能轻度减低。
9、请风湿科会诊诊断为系统性硬皮病。
诊断与治疗诊断思路：
病例特点：中年女性患者；有明显三多一少症状，伴酮症；以餐后血糖升高为主，无空腹低血糖；皮下注射胰岛素以及口服降糖药物治疗无效；体型消瘦，伴毳毛增多，皮肤色素沉着；合并结缔组织疾病、高胰岛素血症；胰岛素自身抗体阴性；无糖尿病家族史。
患者采用大剂量胰岛素治疗，血糖扔无法控制，结合患者病史特点考虑可能存在严重胰岛素抵抗，治疗方案调整为4次胰岛素皮下注射，总量由72单位（1.75U/Kg）逐渐增加至单位(2.68U/Kg)，餐前血糖在15-18mmol/L之间，餐后血糖在25-28mmol/L之间，提示皮下注射胰岛素治疗无效。
患者6月27日正常进餐不用降糖药物，监测早中晚餐前、餐后血糖及睡前血糖：14.2、20.3、19.1、24.3、22.7、30.6、31.5mmol/L。自6月28日11：00开始给予患者小剂量胰岛素静脉泵入(0.25u/kg.h起始)，逐渐增加胰岛素剂量，13小时以内静脉泵入胰岛素总量为单位，餐前、餐后血糖无明显下降，提示静脉给予胰岛素治疗也无效。
患者存在严重的胰岛素抵抗，考虑特殊类型糖尿病。患者为中年女性，合并系统性硬皮病，实验室检查提示高胰岛素血症，抗核抗体阳性、血沉增快。
诊断
B型胰岛素抵抗综合征
治疗
予以“环磷酰胺mg静滴每两周一次；甲泼尼龙片20mg1/日”治疗，同时C13尿素呼气试验阳性，考虑存在Hp感染，给予“四联”抗Hp治疗。半月以后患者再次入院复查，糖化血红蛋白降至9.9%，空腹血糖降至5-7mmol/L之间，餐后血糖在10.0mmol/L左右。
知识回顾与讨论1、严重的胰岛素抵抗常见于以下几种特殊类型糖尿病
2、严重胰岛素抵抗的诊治策略
对于糖尿病患者，病史中应着重了解血糖控制情况，特别是低血糖的发生特点，反常性低血糖往往是严重胰岛素抵抗的早期特征。如果胰岛素需要量“超乎想象”（U/day或2U/kg/day）或者临床检测时血清胰岛素（和C-肽）水平很高（空腹胰岛素25mU/L,葡萄糖负荷后mU/L），则提示严重胰岛素抵抗。在对可疑患者的体格检查时，应注意生长发育史、女性月经史、各种畸形和特殊外貌、体重（BMI）、皮肤改变(黑棘皮病表现)、皮下脂肪分布、毛发分布、第二性征（青少年）。自身免疫性疾病和血液系统肿瘤病史，如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病、何杰金氏病等，是提示B型胰岛素抵抗的重要线索。
实验室检查：对于严重胰岛素抵抗的患者应常规检测肝肾功能、妊娠试验、HIV-抗体、抗核抗体（ANA）、血脂谱（特别是HDL-ch和TG）、胰岛素拮抗激素如TSH、FT4、皮质醇、儿茶酚胺、IGF-1和胰高糖素等，血糖控制情况、胰岛素和C肽（包括负荷后），如果有条件应测定胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）、性激素结合球蛋白(SHBG)、瘦素和脂联素。一般来说，脂联素水平超过7mg/L时对胰岛素受体病（A和B型SSIR）阳性预测价值97%,而5时有97%的阴性预测价值。脂联素和瘦素的水平在全身性脂肪萎缩病的患者中极低。抗胰岛素抗体阳性对于未使用过胰岛素治疗的患者严重胰岛素抵抗（或低血糖症）的病因诊断有临床意义，而胰岛素受体抗体阳性则支持B型SSIR。皮下胰岛素耐受试验目的是确定患者血糖控制正常需要大剂量胰岛素。静脉胰岛素耐受试验目的是为了排除皮下胰岛素抵抗，也用来预测2型糖尿病患者每天胰岛素的总需要量。
3、B型胰岛素抵抗的临床处理
⑴胰岛素抵抗和血糖异常的治疗：高血糖的治疗包括胰岛素及口服降糖药，但高血糖相当顽固，常常超大剂量的胰岛素还难以控制血糖。二甲双胍、胰岛素增敏剂能改善胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素用量，但只对部分患者有效。
⑵免疫调节的治疗：糖皮质激素、血浆置换、环磷酰胺、环孢素、眯唑巯嘌呤、麦考酚酸莫酯、利妥昔单抗，其治疗在很大程度上是经验性的，强调早期足量治疗，但尚缺乏统一规范的治疗原则和方法。单药治疗时糖皮质激素是最常用的治疗手段，通常需要较大剂量，在严重病例可以先用环磷酰胺和血浆置换使抗体产生得到短期抑制。新近报道利妥昔单抗，环磷酰胺，糖皮质激素冲击的联合强化治疗方案可以诱导B型胰岛素抵抗综合征的缓解。因此当免疫调节药物和血浆置换无效时，可以考虑人重组IGF-I或利妥昔单抗。目前有文献报道Hp感染与自身免疫性疾病（如SLE、干燥综合征等）的发生相关，其中有一例Hp感染、特发性血小板减少性紫癜合并B型胰岛素抵抗的患者经抗Hp感染治疗后，ITP和胰岛素抵抗均达到临床缓解，我们已有类似经验，因此该患者在免疫抑制治疗的基础上联合抗Hp治疗可能是短时间内即得到部分缓解的原因。
案例来源：个人投稿
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