肠易激综合征治疗的新药物

肠易激综合征治疗的新药物

王化虹(医院)

中华消化杂志,,36(05):-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.

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一、促分泌剂

利那洛肽是美国FDA批准用于治疗便秘型IBS的新型药物，这是一种由14个氨基酸组成的多肽，属于环磷酸鸟苷(cyclicguanosinmonophosphat，cGMP)调节肽家族的一部分。可激活肠黏膜表面的鸟苷酸环化酶C(guanylylcyclas-C，GC-C)受体，导致肠上皮细胞中cGMP水平上升，从而激活cGMP依赖的蛋白激酶，使得一系列下游信号转导分子磷酸化，包括囊性纤维化跨膜调节因子(cysticfibrosistransmmbranconductancrgulator，CFTR)，继而开放氯离子通道，调节氯化物和水迁移至结肠[1]。

体外实验证实，在人T84细胞，利那洛肽升高cGMP水平的效应呈浓度依赖性，半效浓度为nmol/L，其效果比鸟苷蛋白或尿鸟苷素强8～10倍[2]。并且，利那洛肽可以在肠道的任何部位起效，而不依赖于pH值。

体内动物实验显示，大鼠口服利那洛肽后，所有剂量组的胃肠传输时间与空白对照组相比均显著增加；在手术结扎十二指肠、空肠或回肠后，利那洛肽显著增加肠腔cGMP水平，回肠cGMP水平增加达3.5倍。在手术结扎的肠襻注射利那洛肽，同样可显著增加肠腔液体分泌[2]。动物实验研究发现利那洛肽对内脏高敏感有作用，利那洛肽的疗效在具备完整GC-C的小鼠较明显，然而在GC-C敲除的小鼠则无明显效果，其镇痛效果可能是通过激活GC-C实现的[3]。

利那洛肽局部作用于小肠，系统暴露少。大鼠动物实验表明，利那洛肽的口服生物利用度仅为0.1%。大鼠静脉注射利那洛肽后的终末半衰期为30～40min。在模拟胃酸和促胃液素的环境中，利那洛肽可持续稳定3h。在末端去除1个酪氨酸后，利那洛肽变成较稳定的代谢物，但这一代谢物也可在60min内快速降解，仅有1%的利那洛肽原型或代谢产物可在大鼠粪便中被回收。在人体试验研究中，几乎未见药代动力学数据的报道，仅有报道在口服利那洛肽后未检测到药物原型或代谢物的系统暴露。这些结果提示，口服利那洛肽后仅产生肠道局部作用，几乎不吸收入血，因此也不涉及相关的药物相互作用和肝肾清除负担[1]。

年2项Ⅲ期临床试验已表明，利那洛肽明显改善便秘型IBS患者的腹痛、腹胀和肠道症状[4,5]。最新的2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验同样证实利那洛肽治疗便秘型IBS安全、有效，可以显著缓解患者腹痛、腹部不适等症状，增加完全自发性排便次数[6]。国内已完成利那洛肽Ⅲ期临床试验。

鲁比前列酮也是美国FDA批准用于治疗便秘型IBS的药物，属于两环脂肪酸类前列腺素E1衍生物，可通过选择性激活位于肠上皮细胞的2型氯通道，提高肠液分泌，软化粪便，从而促使排便[7]。最近研究发现，鲁比前列酮也可激活CFTR，进一步增加肠液分泌[8]。鲁比前列酮另一可能的作用机制与动力调节相关。体外研究证实，前列腺素受体的激活可以刺激肠道平滑肌和胃纵行肌收缩[9]。

鲁比前列酮口服生物利用度低于1%，几乎完全在肠腔代谢。因此，无法准确测定其标准的药代动力学数据。体外实验表明，鲁比前列酮有近94%结合于血浆蛋白，极少量分布至胃肠道外组织。无论在人或动物，鲁比前列酮均通过15位还原、α链β氧化和ω链ω氧化被快速广泛地代谢，且这些生物转化均不经肝脏细胞色素P作用。然而，口服后在血清中可以检测到低浓度的代谢产物M3，其在口服24μg鲁比前列酮后1.14h达到峰浓度。峰浓度值为41.5pg/mL，AUC为57.1pg·h－1·mL－1，且呈剂量依赖性增加，其半衰期为0.9～1.4h。M3的产生来自15位羟基的羰基还原，可能在不良反应的发生过程中有一定作用。肾功能损伤无需调整剂量，中重度肝功能损伤导致M3全身暴露率增加，从而增加了不良事件发生率。尽管人体微粒体体外实验提示鲁比前列酮产生药物相互作用的可能性小，但是目前没有研究明确证实鲁比前列酮的体内药物相互作用情况[7]。

二、促动力药

5-羟色胺4受体是慢性便秘及便秘型IBS的重要治疗靶点。普芦卡必利是首个新型的5-羟色胺4受体激动剂，对人体5-羟色胺4a及5-羟色胺4b受体的亲和力较高，而对其他受体的亲和力较低。实验证实普芦卡必利具有肠道促动力作用。在健康志愿者，核素扫描发现普芦卡必利可显著缩短结肠传输时间，但不影响胃排空和小肠传输。在便秘患者，相同的研究者以同样的研究方法表明，普芦卡必利2～4mg/d可加快整个胃肠道的传输，包括胃、小肠和结肠。一项在健康志愿者中进行的双盲随机交叉对照研究表明，普芦卡必利不仅可以增加排便频率，使粪便松软，还能显著增加非协调性节段性收缩，并可显著促进结肠传输，诱导高幅推进性收缩，从而改善排便功能[10]。

普芦卡必利在单次口服给药后被迅速吸收，绝对口服生物利用度90%。健康志愿者每日口服2mg，稳态血药浓度达2.5～7.0ng/mL。普芦卡必利的血浆蛋白结合率约为30%，终末半衰期为30h，大部分药物以原型经肾脏排泄。由于普芦卡必利很少经肝脏代谢，肝功能损伤不影响其药代动力学，而且也无细胞色素P家族成员3A4(CYP3A4)相关的药物相互作用[11]。目前该药已有的循证医学证据均来自女性慢性便秘患者，其对便秘型IBS的作用有待临床试验观察[12]。

三、微生态制剂

肠道各正常菌群间互相制约、互相依存，在质和量上形成彼此之间互利共生的生态平衡。IBS患者普遍存在肠道菌群失调。其中，双歧杆菌等对人体有益的益生菌减少，而具有潜在致病性的肠杆菌过度生长。很多研究表明，利用益生菌改善IBS患者的肠道菌群紊乱，可缓解多数患者的症状，且在部分患者中疗效显著。微生态制剂即是根据肠道微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和(或)促进其生长繁殖的物质制成的制剂，包括益生菌(如双歧杆菌和乳酸菌等制剂)、益生元(如乳果糖、蔗糖低聚糖和大豆低聚糖等制剂)与合生元(系益生菌与益生元的组合制剂)。微生态制剂能有效补充肠道有益菌或促进其生长繁殖，并在肠黏膜表面形成生物学屏障，改善机体免疫功能，增加机体对营养物质的吸收，在不同程度上缓解IBS患者腹痛、腹胀、腹泻和便秘等症状。因此，微生态制剂可作为IBS的辅助治疗手段[13]。

四、抗抑郁药

IBS的发病机制可能与患者存在内脏敏感性增高、中枢痛觉异常有关。抗抑郁药物可改善IBS患者腹痛、腹部不适、精神障碍、排便异常等症状，提高患者生命质量，目前已被广泛用于IBS的治疗。小剂量阿米替林可降低IBS患者直肠对扩张的敏感性，缓解腹痛、腹胀[14]。西酞普兰可显著改善腹痛等IBS症状，且不受情绪心理症状和肠道感觉运动功能的影响[15]。一项系统性回顾和Mta分析显示，抗抑郁药物对治疗IBS具有良好疗效，尤其在缓解腹痛或腹部不适方面[16]。

抗抑郁药治疗IBS的机制包括外周作用和中枢作用两方面。①脑-肠轴异常反射参与了IBS的病理生理过程，其神经递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素释放因子、阿片类物质等，这些物质可改变肠道敏感性和动力，其中关于5-羟色胺的研究最为广泛。5-羟色胺主要由肠黏膜肠嗜铬细胞产生，参与胃肠道分泌、吸收、感觉和运动等功能。三环类抗抑郁药物可抑制组胺受体和毒蕈碱型受体，发挥抗胆碱能作用，从而缓解腹痛，减少肠道分泌，治疗腹泻型IBS。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(slctivsrotoninruptakinhibitor,SSRI)能特异性抑制5-羟色胺再摄取，调节5-羟色胺浓度，激活肠黏膜下神经元，促进肠道分泌，其对便秘型IBS具有良好疗效。此外，炎性因子亦参与IBS的发病，有研究发现，抗抑郁药物可直接或通过抗组胺作用间接减少炎性因子(如TNF-α、IL-6)，从而调控肠黏膜炎性反应症，缓解IBS症状[17]。②内脏高敏感性和中枢神经系统对痛觉的异常感知在IBS发病中起着重要作用。大脑皮质前扣带回和岛叶是内脏痛觉的中枢，其兴奋性异常影响内脏痛觉的中枢处理，导致痛觉异常，产生腹痛。研究发现，IBS患者中枢神经系统感知结直肠扩张的疼痛阈值较健康人低，推测三环类抗抑郁药可作用于前扣带回和岛叶，通过提高中枢疼痛阈值而缓解肠道症状。有研究表明，抗抑郁药物可减轻中枢痛感，缓解精神心理合并症，兼有止吐、提高幸福感、改善睡眠等作用[17]。

总之，IBS的发病机制不是单一的，药物治疗是根据患者的主要症状进行考量和选择。尽管目前用于IBS治疗的新药物层出不穷，但经过严格循证医学证实疗效可靠的并不多。随着对IBS发病机制的认识逐步完善，期待能够结合发病机制发现更加可靠、更有价值的生物化学标志物，从而提供更好的治疗措施。

参考文献（略）

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