1.药物简介
EVER片是ID0抑制剂。
本试验适应症是晚期实体瘤。
2.试验目的
主要目的：确定EVER与Pembrolizumab联合给药的最大耐受剂量（MTD）以及推荐II期剂量（RP2D）。次要目的：表征该联合治疗时的药代动力学（PK）和个体药物暴露；获得该联合治疗时抗肿瘤活性的初步评估结果；评估该联合治疗时的安全性和耐受性；探讨预测性生物标记物。
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其他
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：30人
4.入选标准
1开始任何与本研究相关操作前，患者自愿签署书面知情同意书。
2≥18岁的男性或女性。
3美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≤1。
4依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）版本1.1，存在至少1个可测量病灶。
5I期研究部分：组织学或细胞证实的转移性局部晚期体瘤，不存在有效标准疗法或已经失败。
6II期研究部分：组织学或细胞学证实的选定适应症的转移性或局部晚期实体瘤；预筛选时肿瘤组织的免疫组化（IHC）检测结果为FGF19阳性。
5.排除标准
1在接受首次研究药物治疗前，受试者在如下时间范围内已接受过以下既往治疗：末剂传统细胞毒性化疗：≤4周（亚硝基脲和丝裂霉素C使用≤6周）；具有抗肿瘤作用的药物（例如抗体）：≤4周；非细胞毒性小分子治疗药物（例如索拉非尼）：≤5个半衰期或≤2周（以较长者为准）；前期广泛放射治疗：≤4周（包括治疗放射性同位素，如锶89），以及前期姑息性局部治疗：≤2周（包括粒子植入，如I）；前期临床研究参与：≤4周；具有免疫调节功能的药物（如胸腺肽、干扰素、白介素等）≤6周。
2首次研究治疗药物前4周内进行重大手术（纵隔镜检查、插入中心静脉入路装置和插入喂食管不是重大手术）。
3受试者的实验室检查数值，包括血常规、血生化、凝功能指标超出要求的范围。
4开始研究治疗前≤2周内应用造血集落刺激生长因子（如G-CSF、GM-CSF、M-CSF）、输血液制品（如全血、血浆、单采血小板等）、血小板生成素模拟制剂或红系刺激。如果首剂研究治疗药物前超过2周开始应用红细胞刺激制剂，并且受试者采用稳定剂量，则该治疗可以维持应用。
5患有除本研究正在治疗的疾病以外其他恶性变。下情况除外：已经治愈的和研究入组前5年内未复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌。
6神经功能不稳定的有症状中央系统（CNS）转移，包括需要局部CNS导向治疗（如放疗或手术）或在本研究药物首次给药前2周内需要增加皮质类固醇治疗的剂量。
7伴有明显临床症状（如气促、腹胀等）的浆膜腔积液。
8具有重大急性或慢感染，其中包括：a)人类免疫缺陷型病毒（HIV）抗体筛查阳性或已知患有获得性免疫缺乏综合征（AIDS）者；b)活性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染：HBV-DNA拷贝数阳性（IU/mL）和/或其他活动性指标阳；HCV抗体阳性和HCV-RNA检测结果阳性；c)伴活动性结核病受试者（如具有暴露史或阳性结核病试验；同时存在临床症状、物理、或影像学表现）。d)正在使用抗生素治疗的严重急性感染患者。
9既往使用过FGF19-FGFR4靶向疗法和/或广谱FGFR抑制剂的治疗。
10正在使用窄治疗窗的细胞色素P（CYP）1A2、CYP2C9和CYP3A4/5底物治疗的受试者，且研究持续时间内不能停用。
11受试者应用已知胆汁酸盐输出泵转运蛋白（BSEP）外排转运体抑制剂，且从研究治疗开始前3天和研究过程中不能停用。
12存在钙-磷酸盐稳态受损的当前证据。
13胃肠功能损伤或患有显著改变口服EVER吸收的疾病（例如溃疡性疾、不受控制的恶心、呕吐、小肠切除术）。
14需要用药的活动性腹泻（例如需要使用胆汁酸结合剂洛哌丁胺）。
15伴有体征/症状或需要用药的肠易激综合症。
16既往接受过任何特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路治疗，包括但不限于PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物
17长期系统性使用类固醇治疗（≥10mg/天强的松或相当药物）或开始研究治疗前2周进行任何免疫抑制治疗。外用、局部短期使用、吸入、鼻内和眼部类固醇允许使用。
18开始研究治疗前4周内应用任何针对传染性疾病的活疫苗（灭活的季节性流感疫苗除外）。
19活动性的、已知的或疑似的自身免疫性疾病。若受试者患有白癜风、只需要激素替代的残余甲状腺功能减退、不需要系统性治疗的银屑病，则可以纳入研究。
20对研究治疗药物任何成分和其他单克隆抗体（mAb）和/或其赋形剂有严重过敏反应的病史。
21心功能受损或临床显著性心脏病，包括任意以下疾病：临床显著的或未取得控制的心脏病，如需治疗的充血性心脏衰竭（纽约心脏协会心功能分级≥2）、虽经医学治疗在休息时仍未获得控制的高血压（定义为收缩血压mmHg/舒张血压mmHg）、筛查心电图（ECG）显示临床显著的心律失常QTcFmsec或系统性长QT间期综合征或筛查前3个月发生急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。
22肝脏或其他器官移植的病史。
23有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或静脉输注类固醇治疗。
24妊娠或哺乳期女性，妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止期间的状态，将通过阳性人类绒毛膜促性腺激素实验室试验结果进行确认。
25具有生育能力的女性，定义为全部生理上可发生妊娠的女性，除非她们在给用研究治疗药品期间以及研究治疗药品停用后的持续时间内采用高效避孕方法。
26性活跃男性，除非他们在研究治疗药物应用期间以及末次研究治疗药物用药后的随访期间，在发生性行为时按要求使用避孕套，且该时期内不应生育后代。
27依据研究者判断，存在因安全性问题或与临床研究操作规程的符合性问题而妨碍受试者参与临床研究的任何医学状况。可能增加研究参与或研究治疗用药相关的风险，或对研究结果诠释产生干扰的任何严重性的、急性的或慢性的医学或精神状况或实验室异常，且经研究者判断，可能会使受试者不适合参与研究的情况。
6.研究者信息
序号
机构名称
主要研究者
国家
省（州）
城市
1
医院第五医学中心
徐建明
中国
北京
北京
2
医院
崔久嵬
中国
吉林
长春
3
浙江大医院
蒋海萍
中国
浙江
杭州
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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