急性髓系白血病（AML）是由髓系造血干细胞的克隆异常，导致异常造血细胞的过度增殖，分化受阻和凋亡抑制导致。早在年，Gilliland等便提出正常原始细胞向白血病细胞转变需要经历两次基因突变的打击：I类突变导致细胞增殖或抵抗凋亡，II类突变导致细胞分化受到抑制。这个观点也得到其他研究的支持，比如发表在年7月份自然杂志的一篇论文，研究者认为在健康人群中，如果检测到ARCH，DNMT3A，TET2，TP53，U2AF1，则5年内发生AML的可能性会大大增加。这一点在不同人群AML突变分析中能可见一斑，成人/青少年/儿童AML的突变谱间接说明了疾病的发生轨迹可能不一致。
流行病学方面，年刘玉琴教授在癌情监测上报道，中国总体白血病发病率为5.68/10万，中标率（ChinaASR）为4.34/10万；其中髓系白血病的数据分别为2.57和1.72/10万。参考最新的GLOBOCAN的数据，中国每年新发白血病患者为82,例，死亡65,，5年患病率为,。结合两个数据，我们可以推算出我国每年新发AML大约为3-4万人，死亡大约1.5-2万人。
AML的诊断分型参考MICM（骨髓形态学+免疫学+细胞学+分子遗传学）标准，结合FAB（法美英的形态学标准）综合判断。但是AML诊断的基石仍然是骨髓形态学/染色，检出一定比例（=20%）的原始细胞。
最新的WHO标准中，AML被分为6个大类24个疾病名称，包括AML伴重现性遗传学异常，AML伴骨髓增生异常相关改变，治疗相关的髓系肿瘤（t-MNs），非特殊类型AML（AMLNOS），髓系肉瘤和Down综合征相关的髓系增殖。下表为详细信息，和WHO版的对比。
年WHO分型
年WHO分型
评价
AML伴重现性遗传学异常
AML伴重现性遗传学异常
AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1
AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1
无变化
AML伴inv(16)(p13.1;q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFβ-MYH11
AML伴inv(16)(p13.1;q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFβ-MYH11
无变化
AML伴t(15;17)(p22;12q);
PML-RARα
PML-RARα
其他基因重排也能产生PML-RARα，结果导向
AML伴t(9;11)(p22;q23);
MLL-MLLT3
AML伴t(9;11)(p22.3;q23.3);
MLLT3-KMT2A
MLL基因改名为KMT2A
AML伴t(6;9)(p23;q34);
DEK-NUP
AML伴t(6;9)(p23;q34);
DEK-NUP
无变化
AML伴inv(3)(q21.3;q26.2)或t(3;3)(q21.3;26.2);RPNI-EVI1
AML伴inv(3)(q21.3;q26.2)或t(3;3)(q21.3;26.2);GATA2,MECOM
并非融合基因，而是GATA2增强子激活MECOM的表达
AML(原始巨核细胞性)伴t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1
AML(原始巨核细胞性)伴t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1
无变化
AML伴BCR-ABL1(暂命名)
新增，TKI治疗获益
AML伴NPM1突变(暂命名)
AML伴NPM1突变
无变化
AML伴CEBPA突变(暂命名)
伴CEBPA双等位基因突变
CEBPA双等位基因突变才有临床意义
AML伴RUNX1突变（暂命名）
新增，代表一种生物学特殊亚型，预后可能差
AML伴骨髓增生异常相关改变
AML伴骨髓增生异常相关改变
治疗相关的髓系肿瘤
治疗相关的髓系肿瘤
无变化
非特殊类型AML（AML,NOS）
非特殊类型AML（AML,NOS）
无变化
AML伴微分化型
AML伴微分化型
无变化
AML伴未分化型
AML伴未分化型
无变化
急性粒单核细胞白血病
急性粒单核细胞白血病
无变化
急性单核细胞白血病
急性单核细胞白血病
无变化
急性红白血病
纯红系白血病
细分后，纯红白血病骨髓幼稚红80%，原始粒细胞20%
急性巨核细胞白血病
急性巨核细胞白血病
无变化
急性嗜碱性粒细胞性白血病
急性嗜碱性粒细胞性白血病
无变化
急性全髓白血病伴骨髓纤维化
急性全髓白血病伴骨髓纤维化
无变化
髓系肉瘤
髓系肉瘤
无变化
Down综合征相关的髓系增殖
Down综合征相关的髓系增殖
无变化
短暂性异常骨髓增殖（TAM）
较特殊，常合并GATA1突变，JAK-STAT异常
Down综合征相关的髓系白血病
AML（除外APL，下同）的治疗依赖于阿糖胞苷为中心的化疗，有条件的患者进行异基因造血干细胞移植。这种常规方案可以治愈大约35-40%的年轻患者和5-15%的老年患者（60岁为界），但单纯化疗预后不好，大约16.6%的年轻和2.4%的老年患者可以获得长期生存（CR1后未移植，一项随访十年的数据）。
因此，在现有常规方案基础上，AML的医学需求在于：1.难治复发AML患者需要更有效的治疗选择；2.老年或体弱不耐受强化疗的患者需要新的可耐受的治疗选择；3.近十年里对AML深入分子学水平的了解，对逐步实现以“精准医学”为指导的创新药物成为可能。
年4月28日，FDA批准Midostaurin治疗初发FLT-3突变的成人AML患者，这是自年来第一个在美国市场被批准上市的AML新药。之后，Enasidenib（/8/1），CPX-（/8/3），GemtuzumabOzogamicin（/9/1），Ivosidenib（/7/20）相继获批，Quizartinib的三期研究也已获得成功。下表对FDA批准的5种新药进行了简单总结。
?五种药物有三种为靶向治疗，确认的靶点分别是FLT3和IDH1/2，特别是Enasidenib从IND到FDA的完全批准用了不到4年的时间，实属罕见，支持这种审批的关键条件是确认的临床获益。在最新一批CDE遴选的48个亟需药物中，Enasidenib也被选中，希望年可以在中国上市，给中国患者多一些治疗选择。另外一个是老药新上（anti-CD33），一个是混合阿糖胞苷和蒽环类化疗药物的CPX-。回顾这几年密集发表在NEJM的AML综述，新药爆发式增长估计也不足为奇了，冷太久了，要热一下了。
?DrHohner在年梳理了八种AML种常见的突变通路（潜在治疗靶点）：1.FLT3作为三条通路（RAS-RAF，JAK-STAT，PI3K-AKT）的上游分子，抑制FLT3应该有效（已证实）；2.肿瘤抑制基因：TP53缺失，可惜TP53不能成药；3.DNA甲基化：IDH1和IDH2通过产生大量2-HG（致癌物）导致TET2增加从而通过表观遗传学而促进癌症的发生和进展，抑制IDH1/2已被证实有效；抑制DNMT3A已被证实（阿扎胞苷）；4.转录因子：Runx1；5.染色质调节：EZH2，ASXL1；6.Cohesin蛋白：STAG2；7.核仁磷酸蛋白：NPM1；8.剪切体异常。
按照不同机制，新药大致分为：1）细胞毒药物：如Vosaroxin；2）表观遗传学：Pracinostat；3）细胞周期和信号转导：Volasertib，Alvocidib；4）酪氨酸激酶抑制剂：如Kit；5）免疫治疗：单克隆抗体，CAR-T，免疫检查点抑制剂，疫苗；6）其他：凋亡通路，CXCR4抑制剂，IMIDs，双抗如AMG（CD33-CD3）和MGD（anti-CD-CD3），靶向干细胞如CD，SL-等。
?
年ASH进展
Quizartinib（Abstract），第二个可能获批的FLT-3抑制剂，报道Quantum-R研究（2:1随机Quizatinibvs.研究者选择最佳）治疗FLT3-ITD突变的难治复发AML患者的三期临床研究，入组例患者，中位OS分别为6.2个月vs.4.7个月（HR=0.76，单侧P=0.），12个月的OS为27%vs.20%。多因素分析均支持Quizartinib组的治疗优势。CRc分别为48%vs.27%，对应的DOR为12.1周vs.5.0周，后续的移植率为32%和12%。三期研究证实单药Quizartinib治疗复发难治晚期AML的生存获益，相比Midostaurin的研究设计（见上面的表格）有点保守，可能因为被FDA拒绝单臂研究的NDA，再基于其结果又设计了这样的研究。不过获批应该是没问题的吧。
“民间”FLT3抑制剂索拉菲尼（未获批，但NCCN指南推荐）在临床实践中早已用于FLT-3突变AML患者的治疗。Sormain研究（Abstract）对比单药索拉菲尼vs.安慰剂作为维持治疗，用于FLT3-ITD突变AML患者Allo-HSCT（9-10个位点相合或MSD，且获得CHR）后，研究入组6年仅纳入83例患者（入组太慢，目前已停止），中位随访41.8个月，中位无复发生存（RFS）为未达到vs.30.9个月，2年RFS为85%vs.53.3%（HR=0.39，P=0.），常见的AE为GVHD（20.9%vs.17.5%）。小样本研究认为，FLT3-ITD患者在移植达到CHR后，可以使用索拉菲尼作为维持治疗，比安慰剂组疗效更好。个人以为，SORMAIN研究不算很成功，1.目前已有1-2个获批的FLT-3药物，并且可以用在一线联合常规化疗，而本研究在诱导期并未使用FLT-3i；2.入组太慢，年的创新研究变成了old-fashion，对入组速率的估计有错。尽管结果不那么Exciting不过还是有一定临床指导意义。
另外一个相似的研究为Radius（Abstract），对比标准疗法±Midostaurin用在AML（FLT3+）CR1移植后的二期随机研究，入组60例患者，18个月RFS分别为89%vs.76%（联合vs.不联合），预估复发率为11%vs.24%，因此在HSCT后可以使用Midostaurin，降低46%的复发相对风险。
在Midostaurin的RATIFY研究里（Abstract），进一步分析插入位点在酪氨酸激酶域的Beta1-sheet人群疗效。NGS分析个标本，分成功能小组：JMD占53.7%，铰链区占17.1%，beta1-sheet占23.2%，而这23.2%的患者相比其他组的OS明显更差（P=0.）。研究提示在FLT3-ITD人群中还应该在继续细分，同时为什么更差需要更多基础研究。
在真实的临床实践中使用FLT3i的疗效是怎样？MDACC报道例接受FLT3i治疗的AML患者数据（Abstract），接受第2，3，4个FLT3i的患者分别为例，29例和4例，四组患者的ORR分别为49%，27%，17%和25%，CRc（CR+CRp+CRi）分别为49%，27%，13%和25%。中位OS为8.7个月，4.2个月，3.5个月和3.9个月。
几点结论：1.MDACC最常用的FLT3i分别是Quizartinib（37%），索拉菲尼（30%），Gilteritinib和Midostaurin（联合使用）；2.无论何种FLT3i，联合使用（包括低剂量或化疗）都比单药效果更好；3.随着治疗不断失败，疗效也越来越差，研究提供了这一类患者基本的历史比对数据，为优化难治复发患者的治疗方案提供一定参考。
FLT-3靶点也做成了CAR-T（Abstract）。
结束FLT3，我们再看看IDH1/2。
目前获批的Ivosidenib和Enasidenib都是基于单臂，一项英国NCRIAML研究（Abstract)回顾数据库中发生IDH1/2突变且接受强诱导后出现复发的AML患者（二次复发，移植后复发，对二次诱导难治，缓解后一年内复发），共例（有意思的是6例患者同时存在IDH1和2的突变），中位年龄54岁，接受不同方案的治疗，疗效见下表。比如中位OS仅为4.4个月和6.6个月，比支持Ivosidenib和Enasidenib获批的单臂临床研究更差（8.8个月和9.3个月），但1年-OS似乎没有明显改变（Ivovs.practical35%vs.32%，Enavs.practical39%vs.34%）。由于AML存在太大的异质性，因此这种结果只能提供一定参考价值，后续的随机研究还是很有必要的。题外话，Enasidenib在CDE的48个药物名单中，希望能尽早带给中国患者，同时临床三期研究也在进行，可以入组。
LLSBeatAMLMaster研究的一项亚组分析（Abstract），探索老年初发AML患者（=60岁）中使用单药Enasidenib的疗效，入组24例患者，23例接受治疗，R占78%其他为R突变，中位年龄76岁。中位用药时间为天，CR和CRi为43%，主要不良事件包括分化综合症（4例），败血症（4例），出血（3例），肝酶增高，以及一些常见的消化道症状。对于老年（76岁）AML患者，很多人无法耐受常规化疗，单药口服Enasidenib疗效良好（43%CR），安全性尚可，可以继续探索联合治疗，或用于延长生命改善生活治疗的首选方案。
Ivosidenib同样基于单臂获批治疗RR-AML的IDH1i，然而对于初发AML患者疗效又怎么？在一项一期研究中（Abstract）共34例为初发AML（IDH1突变），给予Ivosidenib单药mg每天治疗，中位年龄76.5岁，79%为继发性AML且53%继发于MDS。中位接受Ivosidenib治疗时间为4.3个月，最常见AE为腹泻疲乏等消化道症状，IDH分化综合症见于17.6%的患者，=3级占8.8%。CR率为26.5%，CR+CRh为41.2%，ORR为58.8%，12个月的治疗持续时间率分别为75%，56.4%和54.3%。基于此小样本数据，Ivosidenib单药可用于老年IDH1m初发AML的首选治疗。
Ivosidenib和Enasidenib的治疗优势在于难治复发，或老年不耐受常规化疗的AML（存在相应突变，下同）。而对于初发AML且可以耐受强化疗的患者，常规化疗联合Ivosidenib和Enasidenib会不会提高疗效？
一项一期临床研究进行相应探索（Abstract），入组例初发AML患者（两组中位年龄均为63岁），47例接受IVO，87例为ENA，均联合常规治疗。在IVO组，CR（包括CRi和CRp）率为93%（26/28，初发AML）和46%（6/13，继发AML），17例患者接受了移植；在ENA组，CR率分别为73%和63%，33例患者接受了移植。值得一提的，IDH-MC（PCR检测不到突变，在0.02-0.04%水平）分别为41%（9/22，IVO）和30%（11/37，ENA），而随后的MRD阴性率为89%（8/9）和58%（7/12），这个研究结论为三期研究奠定了理论基础。联合方案的选择上，除了常规化疗，联合Venetoclax在动物模型中有阳性结果，值得后续
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