病例提供：李斑斑
点评专家：郭冬梅
急性髓系白血病（AML）治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗，诱导治疗达到完全缓解（CR）是AML治疗成功的先决条件，如果CR后不继续进行缓解后治疗，则大部分患者会复发。所以，近年来缓解后的巩固和维持治疗在AML中的价值也越来越受到重视。去甲基化药物目前是AML的主要治疗药物之一。FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种第三类受体酪氨酸激酶，在造血作用和淋巴细胞增殖中发挥关键作用，FLT3的异常激活与AML的发生发展密切相关，约1/3的患者初诊时存在FLT3突变，并且与不良预后相关。现有治疗方案对这部分患者疗效非常有限，寻找合适的药物组合是改善疗效的研究方向之一。体外实验证实FLT3抑制剂联合去甲基化药物具有协同抗白血病作用，而阿扎胞苷（Azacitidine）和FLT3抑制剂是最有效的组合。而多激酶抑制剂索拉非尼对FLT3也具有抑制作用，在携带FLT3突变的AML患者中表现出很好的疗效。
该患者为老年女性，诊断为AML（DNMT3A、NPM1伴FLT3-ITD突变，预后不良）合并重症感染（G+链球菌败血症）。综合评估后，选用IA(伊达比星+阿糖胞苷)和索拉非尼诱导治疗，行以双靶（阿扎胞苷+索拉非尼）联合传统化疗的巩固治疗。巩固完成后，患者达到CR，FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1阴性。之后患者又接受阿扎胞苷+索拉非尼维持治疗，并完成5个疗程后出院。此例提示阿扎胞苷+索拉非尼在巩固和维持中的确切疗效，有望成为FLT3突变阳性AML患者的治疗选择。
?临床资料?
基本情况
齐某，女，59岁，体重40kg。因“口腔血泡10天，发热1天”入院。患者10天前出现口腔血泡，1天前出现发热，最高体温达38.3℃，阴道流血、便血，血常规示白细胞增高，贫血、血小板低。查体示：消瘦体型，贫血貌，口腔血泡，四肢皮肤散在出血点瘀斑，咽部充血，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，一般情况差。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC62.09×/L，Mono94.4%，Hb48g/L，PLT10×/L，原始细胞90%。
血生化：肝功、离子肾功、心肌酶、肌钙蛋白、BNP、凝血、甲功、抗人球蛋白阴性
血培养：G+链球菌
肺部CT:右肺中叶陈旧性病变，左肺中叶外侧段支气管扩张；肺动脉轻度高压，双肺纤维灶，双侧胸膜增厚
肝胆胰脾及子宫附件彩超：未经明显异常。
骨髓细胞形态学:原始单核细胞75.5%，幼稚单核细胞11.5%，符合急性髓系白血病（AML-非M3）
骨髓流式：符合AML免疫表型
骨髓活检：考虑AML
染色体：46，XX
AML相关基因突变检测：AML1-ETO（RUNX1-RUNX1T1）（-）
PML-RARa融合基因（-）CEBβ-MYH1（-）
诊断:
1、AML（DNMT3A、NPM1伴FLT3-ITD突变，预后不良）
2、重症感染（G+链球菌败血症）
治疗方案及疗效评价
-04-02诱导治疗：IA(伊达比星20mgd1,10mgd2-3,阿糖胞苷mgd1-7)联合索拉非尼mgbidpo。化疗后第7天复查:骨髓细胞形态学示:骨髓增生重度减低，未见幼稚及原始细胞。骨髓抑制期延长，持续粒缺状态。诱导缓解期间，患者反复发热，给予亚胺培南+利奈唑胺+伏立康唑抗感染治疗。
诱导治疗后疗效监测：停化疗后第40天复查，患者获得CR。骨髓细胞形态学:骨髓粒红巨三系增生，未见幼稚及原始细胞。骨髓流式：未检测到原始及幼稚细胞免疫表型。FLT3-ITD阴性、DNMT3A、NPM1阴性。
-05-20诱导后巩固治疗：予双靶治疗（阿扎胞苷+索拉非尼）联合传统化疗，1个疗程后，骨髓抑制轻，疗效CR。后再巩固4个疗程，具体方案及用法见下图。
巩固治疗后疗效监测：化疗后复查骨髓：骨髓细胞形态学示骨髓粒红巨三系增生，未见幼稚及原始细胞;骨髓流式：未检测到明显免疫表型异常的原始及幼稚细胞髓系细胞;FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1阴性。
-11-19-至今维持治疗：予阿扎胞苷75mg/m2d1-7+索拉非尼mgbidpo维持化疗5个疗程。
.05.17复查仍CR。血常规：WBC4.2×/L，Hbg/L，PLT×/L。骨髓细胞形态学：骨髓粒红巨三系增生，未见幼稚及原始细胞。骨髓流式：未检测到明显免疫表型异常的原始及幼稚髓系细胞。FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1阴性。肺部CT：好转，如下图。
治疗前治疗后
患者目前已经完成5个疗程阿扎胞苷+索拉非尼维持，1周前出院。
?专家点评?
急性髓系白血病（AML）治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗，诱导治疗达到完全缓解（CR）是AML治疗成功的先决条件，如果CR后不继续进行缓解后治疗，则大部分患者会复发。所以，近年来缓解后的巩固和维持治疗在AML中的价值也越来越受到重视。去甲基化药物目前是AML的主要治疗药物之一。
AZA-AML-研究结果[1]提示，对于老年不适合移植的新诊断AML患者（骨髓原始细胞大于30%的患者），去甲基化药物阿扎胞苷相对于最佳支持治疗可延长中位总生存（OS）。携带FLT3基因突变的AML患者预后较差，治疗反应差。对于FLT3突变阳性且不适合强烈化疗的老年AML患者,治疗方案该如何选择目前尚无标准答案。既往体外实验结果[2]表明：FLT3抑制剂和去甲基化药物联用具有协同抗肿瘤作用，主要表现在抑制肿瘤细胞凋亡、抑制生长及分化，结果提示二者联用可能是FLT3阳性AML患者，尤其老年患者的有效治疗选择。年，发表在Blood杂志上的一项2期临床研究[3]纳入43例AML患者，给予去甲基化药物阿扎胞苷联合FLT3抑制剂索拉非尼治疗，治疗中位数为2，有效率为46%，其中CRi率为27%，CR率为16%，部分缓解（PR）率为3%。达CR/CRi的中位时间为2个周期，CR/CRi的中位持续时间为2.3个月。64%的患者在第1个治疗周期内获得的FLT3抑制程度大于85%，而FLT3抑制程度与血浆索拉非尼浓度相关。该研究结果提示阿扎胞苷与索拉非尼联合应用对复发性AML和FLT-3-ITD患者有效。
年，发表在AmJHematol杂志上一项I/II期临床研究[4]结果显示,阿扎胞苷和FLT3抑制剂联用治疗治疗AML和高危MDS的总有效率为26%,中位缓解持续时间为20周，在先前未接触其他FLT3抑制剂的FLT3突变患者中以及先前未移植的患者中，缓解时间更长（P=0.01）。安全性方面，研究中59%的患者死亡，均与疾病进展有关。70%患者中发生了3～4级非血液学毒性，主要为感染（56%）、射血分数降低（11%）、腹泻或恶心/呕吐（各占9%）。该项研究结果提示，阿扎胞苷联合FLT3抑制剂是治疗AML安全有效的方案。
另外，对于阿扎胞苷在AML维持治疗的价值也得到了大量研究的证实。比如，NCRIAML16试验[5]研究了阿扎胞苷作为AML维持治疗的疗效，入组例患者，在获得CR1后随机分配至5-AZA维持治疗组或观察组。结果显示，阿扎胞苷维持治疗显著提高MRD阴性患者的OS（p=0.）。最新的一项3期临床试验HOVON97研究[6]在年龄≥60岁AML和高危骨髓增生异常综合症（MDS）中比较了阿扎胞苷和随访观察作为维持治疗的疗效。结果显示，阿扎胞苷维持治疗组的无病生存时间（DFS）显著长于对照组（p=0.04），阿扎胞苷组12月的预计DFS率亦显著高于对照组（64%vs.42%,p=0.）。
该患者为老年AML女性，DNMT3A、NPM1伴FLT3-ITD突变，预后不良。IA方案和索拉非尼诱导治疗后行阿扎胞苷+索拉非尼联合传统化疗巩固治疗，达CR，FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1阴性。之后又接受阿扎胞苷+索拉非尼维持治疗，持续CR，5个疗程完成后出院。此病例提示基因精准分层明显提高高危AML个体化治疗疗效，标准剂量IA方案+靶向药物，诱导高危AML缓解效果好，AZA+靶向药物+化疗对老年AML的巩固治疗安全有效，阿扎胞苷联合索拉菲尼对于FLT3+AML患者维持治疗获益，双靶点为骨架的诊疗模式助力高危AML全程管理。
参考文献
[1]Internationalphase3studyofazacitidinevsconventionalcareregimensinolderpatientswithnewlydiagnosedAMLwith30%blasts.Blood.,:-.
[2]EChang,SGanguly,TRajkhowaetal.TheCombinationofFLT3andDNAMethyltransferaseInhibitionIsSynergisticallyCytotoxictoFLT3/ITDAcuteMyeloidLeukemiaCells.Leukemia.;30(5):-32.
[3]FarhadRavandi,MonaLisaAlattar,MichaelRGrunwaldetal.Phase2StudyofAzacytidinePlusSorafenibinPatientsWithAcuteMyeloidLeukemiaandFLT-3InternalTandemDuplicationMutation.Blood.,(23):-62.
[4]PaoloStrati,HagopKantarjian,FarhadRavandi,etal.PhaseI/IITrialoftheCombinationofMidostaurin(PKC)and5-azacytidineforPatientsWithAcuteMyeloidLeukemiaandMyelodysplasticSyndromeAmJHematol.;90(4):-81.
[5].BurnettA,RussellN,FreemanS,etal.AComparisonofLimitedConsolidationChemotherapyTherapyOrNot,andDemethylationMaintenanceOrNotinOlderPatientswithAmlandHighRiskMds:LongTermResultsoftheUkNcriAml16Trial..
[6].HulsG,ChituDA,HavelangeV,etal.AzacitidinemaintenanceafterintensivechemotherapyimprovesDFSinolderAMLpatients.Blood.;:-4.
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