面对每一位慢性粒细胞白血病患者，哪种TKI是最理想的一线选择？能同时最大限度达到疗效好而生活质量相对高？
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使CML疗效取得了划时代的改变，也成为国际国内CML治疗的一线选择。近年陆续有更多的TKI上市，目前国内上市的3种TKI包括一代药物伊马替尼和二代药物尼洛替尼及达沙替尼。中国CML诊治指南年版TKI一线选择包括伊马替尼和尼洛替尼，国际上3种TKI均已成为一线选择。
一代和二代TKI疗效差别伊马替尼长期生存优势已经建立
第一代TKI伊马替尼作为一线药物治疗使CML患者的10年生存率提高到85%~90%。著名的伊马替尼对照干扰素一线治疗初诊CML的IRIS试验显示，伊马替尼治疗CML-CP患者8年总生存（OS）为85%，无进展生存（PFS）为92%。IRIS试验结果显示伊马替尼较既往干扰素为主的CML标准治疗大大提高了生存率，奠定了TKI作为CML一线治疗选择的基石，伊马替尼也成为继后CML新药临床试验的标准参照。伊马替尼不同剂量治疗初诊患者的德国CMLⅣ研究已经随访12年，中位随访时间7.1年，显示10年PFS为82%，OS为84%，累积主要分子学反应（MMR）率89%，MR4.5率72%，进展至急变率5.6%。我们的真实世界数据显示，伊马替尼治疗CML的10年OS近80%，体现了伊马替尼卓越的生存优势。
二代TKI疗效指标及停药具有优势
尼洛替尼和达沙替尼作为一线治疗的国际大宗病例随机对照临床试验ENESTnd和DASISION显示，二代TKI较伊马替尼治疗CML能够获得更快更深的分子学反应。基于上述结果，美国国立癌症研究院NCCN指南和欧洲白血病网ELN指南均已经将3种TKI列入一线治疗选择。在国内，尼洛替尼作为一线治疗的试验ENESTchina也得到相似的结果。
众所周知，CML治疗的最终目标是提高生存率，包括最重要的OS和其他生存率如PFS、无事件生存及近年停药试验的无治疗生存（TFR）等。与生存相关的疗效指标包括完全细胞遗传学反应、MMR以及更深度的分子学反应MR4、MR4.5、MR5等。中国CML指南年指出CML治疗目标尽快达到完全细胞遗传学反应及更深的分子学反应，以改善生活质量和达到功能性治愈。
二代TKI相对于一代伊马替尼具有哪些优势呢？通过比较ENESTnd和DASISION两大研究5年结果，可以看出在早期分子学反应（EMR）、MMR、MR4.5及进展至AP/BC各种疗效指标方面，二代TKI均好于一代伊马替尼（表1）。
国内ENESTchina研究也显示尼洛替尼治疗1和2年MMR率同样高于对照组伊马替尼，分别为52.2%和61.2%，与国际ENEST结果相似。
EMR是近年研究发现可预测长期疗效的重要指标。包括3、6个月的分子学定量和3个月内分子学定量下降速度等，以3个月时BCR/ABL定量﹤10%研究最为广泛。有研究显示，TKI治疗3个月BCR/ABL定量﹤10%的患者5年PFS及OS分别达93%和95%，明显高于BCR/ABL10%患者的87%和87%。二代TKI数据显示，3个月的EMR可达84%~91%，明显高于伊马替尼的64%~67%，更高的比例达到EMR预示5年PFS和OS比例更高。既然二代TKI治疗EMR率更高，那对于3个月未达到EMR的患者是否需要改变治疗策略，目前还没有定论。澳大利亚伊马替尼mg治疗新诊断CML患者的TIDEL-II试验显示早期转换具有一定的优越性，还需要大宗临床数据证实。随着TKI药物应用的时间延长及分子学反应深度的进一步下降，部分患者停药成为可能。
年12月第58届北美血液年会报道欧洲多中心TKI停药研究显示TKI治疗大于3年，MR4维持大于1年患者，停药后6个月内无分子学复发率达62%。日本多中心停药研究在获得MR4以上的深度分子学反应患者再用达沙替尼维持2年后停药，显示12个月无分子学复发的TFR达62%，较之前报道的伊马替尼TFR为40%的高，显示二代TKI对提高TFR有一定的优势。
CML依据其危险度不同预后存在差异。临床常用的预后评分体系包括Sokal评分、Hakford评分、EUTOS评分，近期的ELTS评分涉及的参数简单，临床应用方便，包括初诊时患者年龄、脾脏大小、血小板计数、外周血原始细胞比例、嗜碱性粒细胞比例、嗜酸性粒细胞比例，Sokal评分系统应用最为广泛，ELTS评分更符合目前TKI时代。ENESTchina研究中，中国CML患者低、中、高危比例分别约占52%、33%、15%。研究显示Sokal评分中高危患者采用二代TKI治疗存在一定优势。
虽然研究显示二代TKI不论是尼洛替尼还是达沙替尼在疗效指标上均优于一代伊马替尼，但从OS分析显示疗效优势未能转化为生存优势，而延长生存是我们治疗CML的终极目标。ENESTnd和DASISION研究显示一代或二代TKI的5年、6年OS均为90%，较上市10多年的伊马替尼而言，二代TKI上市时间短，是否在延长生存方面具有优势，还需要更长时间观察。
一代和二代TKI不良反应差别总体来讲，经过多年临床应用TKI不良反应渐被熟知。一代伊马替尼经过长达10多年的临床应用，虽然不良反应发生率高，如眼睑水肿、大便次数增多等，但安全性目前也是最高的。二代TKI有些不良反应虽然发生率低但后果严重，需要长时间观察。一代和二代TKI血液学不良反应相当，无明显差异，而非血液学不良反应则有不同，在选择各种TKI治疗时尤其要注意，特别是存在共病患者。Charlson共病指数（CCT）显示，CCT越高，OS越低，CCT为2、3~4、5~6和7的患者8年生存率依次下降，分别为94%、89%、78%和46%，提示TKI时代CML已经成为慢性长生存疾病，其共病管理同样重要。
于露等基于患者问卷调查结果显示，TKI不良反应发生率占前3位的分别是水肿、乏力和胃肠道不适，主要见于服用伊马替尼患者，其次为面部颜色改变、肌肉痉挛、皮疹、肝功能异常和体重增加，多数为1~2级。除上述常见不良反应外，一些不良反应虽然发生率不高，但危及生命或导致患者生活质量明显下降，需要特别北京看白癜风上那个医院北京哪些医院白癜风最正规
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