连续例难治型癫痫病人的迷走神经刺激治疗：长期疗效与疗效预测
RobertE.Elliotta，AmrMorsia，StephenP.Kalhorna，JoshuaMarcusb，JonathanSellina，MatthewKanga，AlysonSilverberga，EdwinRiveraa，EricGellerc，ChadCarlsonb，OrrinDevinskya，d，e，WernerK.Doylea
a美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经外科
b美国纽约，维尔康奈尔医学院纽约Presbyterian医院神经外科
c美国利文斯通，圣巴纳巴斯医学中心神经内科
d美国纽约，纽约大学朗格医学中心神经内科
e美国纽约，纽约大学朗格医学中心精神病科
目的：本研究的目的是评估迷走神经刺激疗法对于难治型成年与儿童癫痫患者的安全性和有效性。
方法：本文回顾性研究了一个前瞻性方法建立的包括年11月到年4月之间接受迷走神经刺激器埋置术的连续名难治型癫痫患者的数据库。其中例（50.5%）是女性，例（49.5%）是男性，他们的年龄从1岁到76岁不等（平均年龄29.0±16.5岁）。33名初次植入的患者（7.6%）在术后未进行足够长期的随访（随访时间3月），另有三名患者由于感染将发生器摘除，这些患者的资料从分析中剔除。
结果：迷走神经刺激治疗的时间从10天到11年不等（平均4.94年）。平均癫痫发作频率在进行手术后明显降低（平均减少55.8%，P0.）。患者中有90人癫痫控制疗效≥90%（22.5%），有人（40.5%）疗效≥75%，人（63.75%）疗效≥50%，人（36.25%）疗效50%。其中2.8%的患者出现了永久性迷走神经损伤。
结论：迷走神经刺激是一种对于成人和儿童局部和全面性难治型癫痫安全有效而缓和的可选疗法。当与多学科多模疗法相结合使用时，如激进的抗癫痫药方案和癫痫手术等，超过60%的难治型癫痫患者的抽搐发作减轻50%以上。在非美国食品与药品管理局批准的适应症中同样得到了好的结果。我们需要进行前瞻性随机临床试验，以使更多的全面性癫痫和更小的儿童病人，受益于这种有效的疗法。
1.介绍
世界范围内大约有万人被癫痫困扰，他们之中的大多数可以通过单种或多种药物治疗的方法控制发作。20~30%的癫痫患者患有难治型癫痫（TRE），给这些病人与其家庭带来极大的负担。这种疾病对儿童的影响更为显著，因为此时正是儿童的智力与社会能力发育成熟的关键时期。
治疗癫痫的非手术性疗法有低酮饮食、替代疗法与生物反馈疗法。而手术治疗的方法有切除术、离断术和刺激疗法。最常用也是研究的最为透彻的神经刺激疗法是迷走神经刺激（VNS）。VNS已经在年获得美国食品药品管理局（USFDA）的批准，用于治疗成人和12岁以上儿童的难治型部分性癫痫。
大部分针对VNS疗效的研究只有很少的病例数，且随访时间也较短。我们现报道超过名经过长期迷走神经刺激疗法的难治型癫痫患者，分析了这种疗法的安全性与有效性，并且寻找预测疗效的因素。
2.方法
2.1患者
在年11月至年4月间，共有名患者在纽约大学癫痫中心与圣巴纳巴斯医学中心接受了同一外科医师（WKD）的迷走神经刺激器的植入手术。其中71名在其他中心植入设备的患者进行了设备的摘除或替换。名患者在本中心接受了初次VNS植入术，是本文的研究人群。在初诊时，所有的患者的信息都前瞻性地录入了我们设立的一个数据库中。数据包括人口统计信息、手术史、体检、神经学检查、癫痫特征、周均抽搐发作频率（源自看护者与病人的发作日志或末两次随访报告的平均值）、治疗史和影像学结果。这篇报告就是对于这些数据进行的回顾性分析。
每一个病人都进行术前评估，包括病史、体检、脑电图、核磁共振，多数病人接受了视频脑电与功能核磁共振检查。大多数病人在术前进行过多学科会诊，并成为手术的候选者。VNS设备植入的筛选原则如下：不适于手术切除的多灶性或弥漫性癫痫病灶（[57.3%]）；颅内手术后仍持久或反复发作的癫痫患者（[29.1%]）；抗癫痫药毒性或无法耐受的副作用（5[1.1%]）；不适用颅内手术（6[1.4%]）；病人或家属希望在颅内手术前尝试保守性治疗（48[11.0%]）。癫痫病灶处于初级感觉或运动皮层、运动回、距状回或是顶叶颞叶语言区域被认为是局灶型癫痫。
经学院委员会的批准后，进行VNS治疗的患者资料从数据库中提出。缺失的数据从门诊和住院病资料、手术记录、图像、电生理研究结果中取得。委员会免除了知情同意。
2.2手术步骤与结果评估
VNS设备手术的皮下与胸内植入技术在之前已有报道。大多数病人在手术当天即可出院。少数病人手术后住院进行癫痫状况的监控与药物治疗方案的调整。自年起，发生器在手术时即开启。一般术后两周开始随访，此后的随访频率因人而异。长期随访与发生器的调整是由主治的癫痫科专家进行。刺激参数的调整由主治癫痫科专家依据标准的指南进行。
随访与疗效资料通过回顾性审核获得。所有的病人都有机会进行时长至少为1年的VNS治疗，除非设备提前被关闭或是被摘除。在末次随访时，采集下面的数据：周均抽搐发作次数（根据看护者或病人的发作日志，计算末次随访前3个月的均值或随访时间更长时末两次随访时的均值），VNS治疗的并发症，VNS治疗的时长，VNS设备替换或摘除时间、原因以及所有的后续手术步骤。我们中心提供了一份标准化的问卷，包括治疗情况说明、副作用等问题，每次随访都要填写。尽管病人的照顾者被问及磁铁模式在癫痫预防或是终止方面的应用情况，它们在临床的应用取决于看护着或是病人对于癫痫预兆的决断，往往没有进行系统的记录。
为了避免无效者损耗引起的误差，我们通过末次观察值结转法分析（LVCF）计算随访时间。通过电话访问的方式对病人、家属、看护者进行访问明确最近癫痫的发作频率以及目前的抗癫痫药物方案。对于那些不能通过电话随访的患者，病人末次就诊或住院作为末次随访。对于仪器移除或关闭的病人，VNS治疗结束时为末次随访。随机试验证明VNS治疗需要三个月才会发挥疗效，我们认为患者需进行VNS治疗至少三个月，其随访数据才能满足分析需求。没有满足三个月以上跟踪记录的患者被认为是没有足够的数据，在结果分析中被排除。
我们之前报道了例胸内和皮下VNS植入术的经验，以及VNS疗法在17名结节性硬化病人上的疗效。
我们声明在年龄小于12岁的病人或全面性癫痫的病人身上进行VNS治疗没有被USFDA批准。
2.3统计分析
平均值以均值±标准差与中位数的形式表达。在VNS植入前后的抗癫痫药使用数目不是正态分布的（非参数），因此通过配对Wilcoxon符号秩检验进行统计。植入前后的抽搐发作频率当每组n30时非正态分布（参考相应的表格），因此对这些数据采用配对秩检验。当组中样本数n≥30的并符合正态分布的情况时，使用配对t检验。抽搐发作减少百分率在n20时为正态分布，以中位数以及平均数的95%可信区间表示。在下面一些独立变量（连续变量，分类变量或多元变量）中，采用了单元与多元线性回归分析的方法分析其对平均抽搐发作减少率（非独立变量）的影响：发生癫痫的年龄，发生癫痫年龄≤5岁，植入手术时年龄，植入年龄18岁，VNS前患癫痫时间，VNS前患癫痫时间10年，有无颅内手术，颅内手术次数，植入术前抽搐发作频率，癫痫种类的数量，只有局部性发作，癫痫类型与病因，诊断，脑电结果，植入术前抗癫痫药物数量，无效的抗癫痫药物数量，小儿麻痹症史，发热引起的癫痫，发育迟滞，癫痫持续状态。对随访资料齐全和不齐全的患者使用费舍尔检验进行了人口学与临床学数据对比，其中使用U检验进行非参数分析，学生t检验进行参数分析。单变量分析P值小于0.10时进入多元线性回归模型。所有的统计分析都是在SPSS17.0的平台上进行的。双尾p值0.05认为有统计学差异。
3.结果
3.1初次植入组病人的人口学与临床数据
名（名男性，名女性）初次植入患者的人口统计数据与临床数据总结于表1中。
表1名接受VNS治疗的难治型癫痫患者的人口学和临床资料
变量
数字（%）或平均值±标准差（区间）
性别
女
（50.5%）
男
（49.5%）
发生癫痫的年龄（岁）
9.4±11.5（出生-59岁）
VNS治疗前癫痫时间
19.2±13.0（8个月-66岁）
VNS植入年龄（岁）
29.0±16.5（1.3-76）
成人（≥18岁）
（70.4%）
18岁的儿童
（29.6%）
≤12岁的儿童（未批准应用）
86（19.7%）
12岁以上的病人
（80.3%）
抽搐发作频率中位数（每周）
4（0.1-）
抗癫痫药数量
2.7±1.0（0-7）
无效抗癫痫药数量
5.6±2.8（1-19）
无效颅内手术
（29.1%）
抽搐类型数目
2.0±1.0（1-6）
发育迟滞
（56.4%）
大部分的病患（[50.7%]）癫痫病因不明。在已知病因的患者中，最常见的原因有：脑瘫/麻痹性脑病（35[8.0%]），感染（33[7.6%]），和神经发育异常（33[7.6%]）。多灶性部分性癫痫是最常见的癫痫类型（[39.7%]）；其次是特发性全面性癫痫（75[17.2%]）和显性全面性癫痫（71[16.3%]）。最常见的脑电诊断结果为多灶性活动（[45.6%]），其次是弥漫性/全面性活动（[26.2%]）和局部活动（46[10.6%]）。
3.2抽搐发作控制效果与随访
平均VNS治疗时间是4.94±3.2年（范围：3个月-11.4年）。26名国内病患与7名回到国外的患者缺少足够的术后随访（3个月）并且无法用电话联系。17名患者（3.9%）在本研究进行的10年中死亡，平均年龄在47±18.6岁。5名病直接死于癫痫抽搐发作（癫痫持续状态-3，发作导致溺亡-1，发作导致吸入性肺炎-1）；剩下的12名患者死于其他原因。图1是对我中心实行VNS植入术的所有患者的病程随访情况。
除了33名（7.6%）随访不足与另外3名因感染将装置移除的患者外，名（91.7%）患者的资料可以进行分析（随访3个月）。随访资料充足与不足的病人之间性别、癫痫发作年龄、癫痫持续时间、VNS设备植入年龄、癫痫类型、癫痫发作频率、脑电诊断结果、抗癫痫药物的使用史之间并无显著性差异（所有比较p0.05）。平均抽搐发作减少率为55.8%（中位数：59.2%，范围：0%-%）。每周发作次数的中位数为1.5，而植入前为4，有显著下降（P0.）。使用的抗癫痫药物数目在手术前后并无明显差异（3±1.0，P=0.15）。
图1我中心实行VNS植入术并评估其疗效的名患者的病程随访与纳入情况
除去33名随访不足的患者，90名（22.5%）患者达到≥90%的抽搐发作控制效果，名（40.5%）患者达到≥75%的控制效果，名（63.75%）患者达到≥50%的控制效果，名（36.25%）患者有50%的效果。49名（12.25%）患者的发作状况没有得到改善，11名（2.75%）患者的发作状况比术前要严重。49名长期点段刺激未能改善发作状况的患者中有4人（8.2%）在磁铁模式下受益，包括预防发作（发生先兆时）、中止发作（最常见）或发作后状态改善。33名患者（8.25%）在最后一次访问前的6个月未发生抽搐发作。表2总结了所有随访资料充足的患者抽搐发作控制效果（通过修订Engel与McHugh疗效分类法）。
表2名随访资料充足的患者VNS治疗控制抽搐发作效果（通过修订Engel与McHugh疗效分类法）
分类
修订Engel描述
人数（%）
McHugh描述
人数（%）
I
无抽搐发作
偶有非致残性简单部分发作
30（7.5%）
发作频率减少80-%
（34.0%）
II
发作频率减少90%
偶有复杂性部分发作
52（13.0%）
发作频率减少50-79%
（29.8%）
III
发作频率减少50-90%
（43.25%）
发作频率减少50%
96（24.0%）
IV
发作频率减少50%
（36.25%）
只有磁铁模式效果
4（1.0%）
V
-
-
无改良
45（11.2%）
35名患者（15名女性，16名儿童）在VNS设备移除后共进行了41次颅内手术，平均VNS治疗时间为35.9个月。他们之中的癫痫发作减少比率的中位数为33.3%，其中24人为Engel四型（68.6%）。摘除的原因为：抽搐发作加剧（2），感染/设备暴露（1），疗效不佳（32）。24名患者切除了癫痫病灶，5名患者进行了胼胝体切除，1名患者进行了半脑切除术，9名植入电极，2名进行了丘脑切除。5名患者在进行了颅内手术后（1名，胼胝体切除）或是电极移除后（4名）立即进行了VNS设备更换。另有6名患者在颅内手术后延迟了一段时间才进行设备替换。这些患者在颅内后抽搐发作减少率的中位数是49%（范围0-%）。其中比较重要的是，10名在VNS植入术后进行颅内手术的患者，在诊断时认为其应该进行颅内手术，但家属更加偏爱VNS的方式。这些患者的发作负担下降中位数是75.7%，其中的4名再无发作。
3.3手术结果与并发症
所有病人的刺激电极置于左侧的迷走神经。名患者（59.4%）的刺激发生器埋于胸内，名患者（40.6%）的置于皮下。
最常见的副作用是与输出电流相关的轻微的，可以忍受的颈痛，发生率为15%。其中多数在几周内自然消失或经刺激参数调整后消失。
表3总结了手术并发症。12名患者（2.8%）出现了不同程度的永久性迷走神经损伤，其中包括9例（2.3%）轻微但永久的声嘶，2例（0.5%）吞咽困难和1例（0.2%）单侧声带麻痹。声带瘫痪在设备移除后消失。11名患者（2.5%）出现了严重的并发症，包括7例（1.6%）需要移除设备的感染，3例（0.7%）持续严重的颈痛伴有调节参数而需要置换导线。1例（0.2%）气胸。成人与儿童间，以及大于或小于12岁间并发症发作几率无差异。
表3位难治型癫痫患者VNS植入后的并发症
并发症
人数（%）
短暂或轻微
永久或需要设备更换或移除
神经源性
6（1.4%）
12（2.8%）
声嘶
6（1.4%）
9（2.3%）
吞咽困难
-
2（0.5%）
单侧声带麻痹
-
1（0.2%）
非神经源性
8（1.8%）
11（2.5%）
与刺激周期无关的颈/上肢痛
2（0.5%）
-
与刺激周期有关的颈痛
3（0.7%）
3（0.7%）
浅部感染（抗生素）
2（0.5%）
-
深部感染（设备替换或移除）
-
7（1.6%）
需要吸痰的浆液瘤或血肿
1（0.2%）
-
气胸
-
1（0.2%）
总计
14（3.2%）
23（5.3%）
3.4设备替换与移除
名患者（29.6%）在我中心初次植入后共进行了次VNS设备替换。其中例发生器替换，1例电极替换，25例全部VNS设备（发生器和导线）替换。最常见的设备替换原因是刺激器电池电量不足，发生时间为术后或末次替换后平均47.7±18.9个月（范围：23-个月）。20例患者出现了电极断裂，表现为与刺激周期相关的延迟性颈痛（17例），或设备失效（3例）。
74名患者（17.0%）进行了设备摘除，摘除的时间平均在术后40.4±30.6个月。其指证包括治疗无效/癫痫加重（32例），因欲行颅内手术或其他原因而需行MRI检查（31例），感染（7例），抗癫痫药治疗有效（3例），声带麻痹（1例）。设备摘除手术无并发症。
导线的更新或移除时，极小部分的电极留在埋置的位置来减小迷走神经损伤。当发生感染的时候，整个导线都被移除。
3.5VNS疗法控制抽搐发作效果的预测
在单因素分析中，局灶性的脑电变化提示较好的抽搐发作控制效果（n=46，P=0.），同时单纯表现为局灶性发作的病人有治疗效果较好的趋势（P=0.09）。在成人与儿童之间平均癫痫发作减少率没有明显差别（58.2%与56.5%，P=0.66）。在之前颅内手术失败的患者中平均癫痫发作减少率也没有明显差别（58.2%与54.9%，P=0.34），经过多科会诊建议进行颅内手术而非VNS的患者中平均癫痫发作减少率也没有明显差别（59.3%与56.0%，P=0.39）。没有证据表明更为严重的癫痫（癫痫发作时长、不同抽搐发作类型数量、无效的抗癫痫药物数）VNS疗法效果更差。
表格4总结了经VNS治疗后不同癫痫类型、癫痫病因、脑电诊断下的平均抽搐发作减少率
表4不同癫痫类型、癫痫病因、脑电诊断下的平均抽搐发作减少率
变量
病例数
抽搐发作减少率
P值
均值（95%可信区间）
中位数
癫痫类型
局灶/语言中枢或颞叶癫痫
34
74.6%（58.5-88.8%）
86.9%
0.
多灶性部分性癫痫
53.8%（48.5-59.1%）
50.0%
0.
多灶性部分性癫痫/显性全面性癫痫
39
58.2%（45.8-70.5%）
66.7%
0.
显性全面性癫痫
71
54.9%（46.4-63.5%）
62.1%
0.
特发型全面性癫痫
75
55.9%（46.1-65.6%）
58.3%
0.
双侧颞叶癫痫a
23
62.8%（46.2-79.3%）
68.3%
0.
额叶癫痫a
13
64.3%（41.7-87.0%）
83.6%
0.
青少年或肌阵挛癫痫a
7
39.8%（13.2-60.1%）
30.0%
0.
癫痫病因
神经发育异常
32
44.5%（32.6-56.4%）
41.0%
0.
脑瘫/隐性脑病
35
58.6%（46.9-70.3%）
60%
0.09
林-戈综合症
24
57.6%（43.0-72.2%）
52.1%
0.
创伤性脑损伤
28
68.4%（56.0-82.0%）
75.0%
0.02
感染
30
54.3%（41.4-67.2%）
50%
0.
结节性硬化a
12
71.1%（53.7-88.5%）
75.0%
0.
肿瘤/海绵状瘤/动静脉畸形a
18
61.0%（38.0-84.1%）
90.2%
0.
遗传/代谢综合症a
15
51.4%（31.3-71.5%）
65.0%
0.
下丘脑错构瘤a
5
48.1%（23.7-72.4%）
50.0%
0.04
不清
57.0%（52.0-62.1%）
60.0%
0.
脑电检查
局灶性
45
68.9%（59.3-78.5%）
80%
0.
多灶性
56.2%（51.2-61.2%）
52.7%
0.
弥漫性
55.4%（49.2-61.6%）
60.0%
0.
多灶及弥漫性a
29
51.8%（37.0-66.7%）
53.3%
0.
a非参数变量，通过Mann-WhitneyU检验（Wilcoxon秩和检验）分析。其余变量为正态分布，用Student’st检验分析。
尽管VNS疗法对局灶性或颞叶癫痫效果最好（平均减少率：74.6%），多灶性和全面性癫痫的抽搐发作也有显著减少（平均减少：53.8–64.3%）。唯一的例外是肌阵挛性癫痫（7例，p=0.）。但是这组病人数量较少，限制了比较的意义。
对于难治型癫痫病因的分析发现，和其他病因相比，VNS治疗对神经发育异常的患者疗效欠佳（平均减少率：44.5%）。然而，这些病人的抽搐发作负担仍有显著降低（P=0.02）。外伤性脑损伤、脑瘫、林-格综合症和感染的患者抽搐发作负担都有显著的下降（54.3-68.4%），与病因不明组无区别（平均降低：57.0%）。
通过脑电诊断对VNS疗效影响的分析表明，局灶性癫痫的患者（68.9%）疗效明显好于多灶性患者（56.2%）、弥散性病灶患者（56.2%）以及多灶与弥散性患者（51.8%）有更加稳定的疗效。然而，不管脑电结果如何，所有的患者都有明显的抽搐发作负担减轻（P0.）。
重要的是，USFDA没有批准VNS用于全面性难治型癫痫，但这一类型病人疗效不逊于其他组。
在多元性分析中，局灶性（语言中枢）或颞叶癫痫（34例，P=0.）要比其他类型的癫痫有更好的发作控制效果，而和其他病因相比，神经发育异常对于治疗有稍差的效果（32例，P=0.04）。由于局灶性/颞叶癫痫和局灶性脑电改变的高相关性，多元分析中未加入后者。
4.讨论
在此接受VNS植入的个难治型癫痫病人的回顾性分析中，有60%以上的病人出现了抽搐发作负担的显著降低（≥50%）。尽管病人在刺激期间的声嘶和不适是常见的并发症，它们多数都能够自然缓解或者通过改变刺激参数来缓解。引起永久性神经损伤或装置移除的严重并发症很少见（3%）。VNS对于所有的癫痫类型、病因、脑电异常以及年龄都有较好的效果，包括非USFDA认可的适应症，如全面性癫痫，12岁或者以下的儿童等。局灶性或者颞叶癫痫VNS治疗效果明显。而由神经发育异常导致的癫痫病人治疗效果要差一些。严重癫痫的指标，如持续痉挛时间，不同抽搐发作类型的数量，无效的抗癫痫药物数量，和无效的颅内手术并不能预示更差的疗效。
4.1VNS的疗效
USFDA批准使用VNS源于两项随机对照的临床实验，证明VNS治疗3个月后抽搐发作频率减少25-30%。BenMenachemet等人做了一个有67个病人参与的随机，阳性对照的临床实验，比较VNS高频刺激和低频刺激疗效的差异。
据他们的报道，在3个月的治疗后，高频治疗组有30.9%的病人的发作频率降低了，而低频治疗组只有11.3%。BenMenachem等在67名患者身上进行了强刺激VNS和弱刺激VNS的随机临床试验。他们报道，3个月治疗后强刺激组抽搐发作率下降30.9%而弱刺激对照组下降11.3%。随访期，此研究又前瞻性地给所有病人施加强刺激，67个病人中的50个在植入后18个月进行了随访。原强刺激组平均抽搐发作减少率进一步增加到52%，而原弱刺激组增加到38%。在一个类似的包括个病例的对照试验中，VNS研究组GeorgeR及其同事报道植入后14周时强刺激组和弱刺激对照组抽搐发作减少率分别为24.5%好6.1%。在一个成人和儿童部分性癫痫的研究中，Handforth等随机将95名病人接受强刺激，而名病人接受弱刺激VNS治疗。3个月的治疗后，强刺激组平均发作减少率为28%，而弱刺激组为10.6%。
此后在相似人群，非适应症人群（12岁以下儿童，全面性癫痫）和多源性人群上的非随机研究表明抽搐发作好转率为30-50%。但多数发表的文献病例数较少或随访期较短。表5总结了VNS治疗难治性癫痫的主要研究结果。其中两个最大的关于VNS治疗难治型癫痫疗效的研究其资料源于Cyberonics公司的数据库。该数据库由病人及其家属自愿将临床资料输入汇集而成因此带有潜在的偏见性。Amar及其同事比较了无颅内手术史的病例和颅内手术无效的个病例VNS治疗后抽搐发作负担减少的情况。无颅内手术史病人中62%的病人抽搐发作负担降低50%以上，27%的病人降低90%以上。颅内手术无效组VNS治疗效果稍差，55%的病人降低50%以上，17%的病人降低90%以上。使用同样的数据库，Labar研究了接受VNS治疗1年以上的名病人随访情况。他们报道使用稳定抗癫痫药方案的病人（例，发作减少率中位数58%）和需要更多抗癫痫药或更换药物的病人（例，发作减少率中位数55%）VNS疗效没有差异。
DeGiorgio及其同事前瞻性地观察了个部分性和全面性难治型癫痫病人，报道在12个月随访时抽搐发作负担减少中位数为40%。Vonck等前瞻性观察了个成年和儿童难治型癫痫病人接受至少6个月VNS治疗的效果。在平均33个月的随访期中，他们报道55%的平均发作减少率。在青少年和13岁以下儿童的研究中得到类似的结果。
在我们的研究人群中，将近60%的病人由明显的抽搐发作负担降低。我们的结果（平均抽搐发作减少率56%）高于早期的随机试验结果（降低25-30%），但与其他非随机研究结果类似。我们认为非随机研究中较好的抽搐发作控制效果可能源于更长期的治疗，使得更精确的刺激参数调节和药物治疗方案得以实施。我们的研究中平均随访时间为5年，显著长于VNS随机试验的3个月。对于这样的非随机回顾性研究，病例选择偏见，病例人群的多元性和非系统判断抽搐发作频率的影响无法被排除。我们同意Amar及其同事的结论：更长期的调节刺激参数和抗癫痫药方案可能帮助最大化VNS疗法的效果。
文献中未见公认的可预测VNS疗效的指标。一个比较一致的结论是VNS治疗时间越长抽搐控制效果越好。但我们必须要注意降阶分析中无效损耗带来的偏见。文献中，以下变量都曾被报道可以预示较好的VNS疗效：较大的VNS植入年龄，较小的VNS植入年龄，较短的癫痫患病时间，较长的癫痫患病时间，较少的无效抗癫痫药，较高的基础抽搐发作频率，胼胝体切除史，较高的基础认知能力及局灶性而非全面性癫痫。文献曾报道过的预示较差的VNS疗效的指标包括：无效的颅内手术，脑叶切除史以及儿童患者。
我们注意到局灶性癫痫病人（局灶性脑电改变，颞叶癫痫或语言中枢的局灶性发作）VNS治疗效果非常好。而神经发育异常导致的结构异常VNS治疗效果差。但无论如何，VNS治疗对所有病人，无论癫痫类型、病因、脑电改变和年龄，都有效。惊奇的是，我们设想的重症癫痫的指标，如长期癫痫患者，大数目的无效抗癫痫药和发育迟滞，并未产生更差的VNS疗效。一项使用Cyberonics公司数据库的研究表明，颅内手术无效的患者VNS治疗效果较差。而在我们的研究中，是否曾接受颅内手术与VNS疗效无关。此外，儿童患者，包括小于12岁的儿童（非适应症），VNS效果不逊于成人。与其他研究一致的是，我们未发现VNS治疗影响抗癫痫药的使用。需要进一步的研究以探讨VNS的作用机制及其与抗癫痫药物的潜在联合效应。
表5主要研究中VNS疗法的效果
研究
病例数
设计
人群
随访时间（月）
平均/中位数发作减少率
≥50%发作减少
≥75%发作减少
≥90%发作减少
无发作
Ben-Menachem等，4
67
RCTa
二者
3.5
30.9%
39%
-
-
-
George/VNSSG,5
RCT
二者
3.5
24.5%
31%
-
-
-
Handforth等，8
RCT
二者
3
38%
23.4%
10.6%
-
-
DeGiorgio等，2
64
RCT
二者
3
29%
-
-
-
-
Amar等，
PO
成人
15
34%/45%
39%
21%
-
2%
DeGiorgio等，
PO
二者
12
40%
35%
20%
-
-
Vonck等，2
PO
二者
33
55%
51%
-
2.5%
-
Ben-Menachem等，
64
回顾性
二者
20
-
40.4%
17%
-
-
Frost等，2
50
回顾性
二者（LGS）
6
58%
56%
35%
-
-
Helmers等，2
回顾性
儿童
-
45%
51%
-
-
0%b
Scherrman等，2
95
回顾性
成人
15.8
30%
45%
12%
-
5%
Murphy等，2
回顾性
儿童
32.4
-
45%
-
29%
18%
Uthman等，2
48
回顾性
二者
38.4
-
60%
42%
-
-
Alexopoulos等，2
49
回顾性
儿童
24
60%
59%
43.5%
-
10.1%
Beni?a等，2
41
回顾性
儿童
31
-
41.5%
-
38%
-
DeHerdt等，
回顾性
二者
44
51%
59%
-
-
9%
Amar等，2
数据库
数据库
手术无效
无手术
-
-
-
-
55%
62%
31.4%
43.7%
17.3%
26.8%
5.1%
8.3%
Labar等，2
数据库
数据库
药物变更
药物稳定
12
12
55%
58%
56%
57%
33%
37%
19%
21%
5%
7%
Renfroe等，2
数据库
数据库
早期VNS
晚期VNS
3
3
50%
48%
50.80%
49.60%
35%
28%
25.80%
14.30%
15%
4.40%
Labar等，2
数据库
12个月稳定药物方案
12
58%
-
-
-
-
本研究
回顾性
二者
59.2
55.8%
63.8%
40.5%
22.5%
7.5%
aIES：颅内手术；LGS：林-格综合症；PO：前瞻性观察；RCT：随机对照试验
b6个月随访时
4.2VNS的合并症
喉部疼痛，声音异常和咳嗽是刺激时最常见的合并症一般随时间或刺激参数的更改而消失。植入后严重或永久性的迷走神经损伤和吞咽困难很少见（在我们的研究中0.5%），与文献一致（多数文献中≤4%）。与其他植入装置类似，大型研究报道的感染率低于3%（0-8%）。
与切除术等可能引起功能障碍的手术过程以及胼胝体切除可能引起的隔断症状相比，像VNS这样的微创同时可逆的手术风险很小，常是自限性的且可被病人耐受。重要的是，常见的合并症（刺激时咳嗽，声音改变，喉部疼痛）不会给病人带来危险。
4.3研究的局限性
尽管病人资料前瞻性地输入数据库，本研究采用的策略是回顾性问询。8%的病人随访资料不全，使我们评估VNS疗效时产生误差。确定抽搐发作频率和磁铁模式的效果依赖于病人或看护者的报告因此会有主观误差。这一局限存在于所有衡量发作频率和疗效的研究中。我们尝试通过使用LVCF而非降阶分析确定抽搐发作频率以控制不准确性。一些中心报道的VNS治疗的时长与疗效的相关性可能本身是不准确的。最理想的情况是，在同一病人身上进行长期的分析。病人的装置不工作时需要移除（无效性消耗），相反，病人认为VNS治疗有效时倾向于继续治疗，导致长期VNS治疗效果更好的偏见性相关结论。因此，我们与Uthman等一样，选择使用LVCF而非降阶分析处理抽搐发作减少率。这一分析能更好地反映真实的VNS疗效。
所有的VNS非随机回顾性研究固有的设计局限是没有对照组。我们基本没有针对慢性难治型癫痫抽搐发作严重性和频率的自然病程的资料。直接比较VNS治疗前后（本研究中常间隔5-10年）抽搐发作频率实际上假设了抽搐发作频率随时间保持稳定。尽管我们无法确定这一假设，这些病人患有难治型癫痫且在VNS治疗前平均有19年治疗均无效。考虑到本研究中很多病人都患有如此严重的癫痫及其长期治疗无效史，我们相信我们的结果不能用抽搐发作频率随时间自然降低来解释。
最后一个可能的干扰因素是在VNS过程中抗癫痫药方案对抽搐发作频率的影响。多次随访时会进行VNS刺激参数的更改以及更加频繁的抗癫痫药治疗方案的调整（药物或药物剂量）。这些更改的复杂性和高频率（常在一次随访中更改数次）使得难以得到有意义的分析结论。我们无法对所有这些变化进行对照，但相信药物治疗在包括VNS在内的所有成功治疗方案中都有重要作用。实际上，很多中心报道的VNS疗效随时间逐渐增强可能由仪器参数的更改、抗癫痫药治疗方案的更改或二者联合作用引起。
尽管有这些局限性，本研究的意义在于其大样本（病例）和长期随访时间（平均随访5年）。本研究的结论可能不适用于所有的病人。我们强调我们的治疗方案和结果源自大规模的跨学科的癫痫中心。我们同意其他中心的观点并强调：VNS尽管有明显简单性和安全性并应被考虑为难治型癫痫的治疗选择之一，但只有在详细评估并确认颅内手术治疗对病人无益时才可行。需要进一步的研究以确定VNS的整体疗效，包括难治型癫痫病人的生活质量，以及50%的抽搐发作负担降低是否伴有病人和看护者整体情况的好转。
5.结论
VNS是成人和儿童难治型局灶性和全面性癫痫的安全有效治疗选择。当在作为包括药物和手术在内的联合治疗方案之一时，超过60%的难治型癫痫病人抽搐发作负担降低50%以上。在非USFDA批准的适应症病人身上也得到了很好的效果。我们需要针对全面性癫痫和小于12岁儿童病人的前瞻性随机试验以扩大可由此治疗受益的人群。
参考文献（略）
{抗癫痫药物}
氯硝西泮
喜保宁
加巴喷丁
非氨酯
唑尼沙胺
氯巴占
拉莫三嗪
托吡酯
苯妥英钠
奥卡西平
丙戊酸钠
左乙拉西坦
拉考沙胺
吡仑帕奈
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{我们的故事}
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