胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展
来源
中国新药杂志年第29卷第22期作者
程速远，李小静，罗建辉国家药品监督管理局药品审评中心摘要
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素分泌剂，在维持人体血糖稳定中发挥着重要作用。与目前临床使用的药物相比，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1ＲA)在治疗2型糖尿病(T2DM)中显示出更好的应用前景，低血糖风险低，不会导致体重增加。但是，由于人体自身GLP-1的半衰期很短(约2min)，容易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，这限制了它在糖尿病治疗领域的应用。本文梳理了具有抗DPP-4酶活性的GLP-1ＲA，如艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽等已上市产品的概况。另外还汇总了GLP-1ＲA在中国以及美国用药指南中的变化。近年，随着对GLP-1ＲA认识的逐步深入，GLP-1ＲA在T2DM治疗中的地位稳步提升。未来，随着GLP-1ＲA口服制剂的开发，GLP-1ＲA与胰岛素、GLP-1ＲA与其他激素的联合应用，都将使GLP-1ＲA在T2DM治疗中发挥更大的作用。关键词
胰高血糖素样肽-1;受体激动剂;2型糖尿病_正文_糖尿病主要包括2种类型，胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)，其中2型糖尿病(T2DM)患者占90%以上。T2DM是一种以糖代谢紊乱为主要特征的代谢综合征，其发病机制至今尚未完全明确，可能与多种因素有关，其中包括环境、生活方式和遗传因素。致病因子作用于胰腺的胰岛组织导致β-胰岛细胞功能异常、外周组织胰岛素抵抗以及肝脏糖代谢异常等，最终导致长期高血糖症。治疗方式主要包括直接补充外源性胰岛素、刺激内源性胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。目前，T2DM治疗措施例如环境加生活方式干预、辅助性药物治疗效果不显著，胰岛素治疗存在导致肥胖及增加心脑血管疾病风险的弊端，人群的发病率和死亡率均居高不下。这些原因促使人们不断寻找新的治疗T2DM的药物，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1ＲA)便是其中之一。1
胰高血糖素样肽-1受体激动剂与糖尿病
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种内源性肠促胰岛素分泌剂，在稳定血糖中起着重要作用。它由肠L-细胞分泌，由胰高血糖素原翻译后加工产生，以2种生物等效形式存在，GLP-1(7-36)-NH2和GLP-1(7-37)，在人体内GLP-1(7-36)-NH2所占比例更高［1－5］。它与G蛋白偶联受体(GPCＲs)B类家族的GLP-1受体(GLP-1Ｒ)结合并激活，以发挥其调节功能。GLP-1Ｒ存在于许多器官，包括胰腺、大脑、心脏、肾脏和胃肠道［6－7］。最近的一项研究显示，其主要表达在β细胞，而在α和δ细胞表达量很低［8］。激活胰腺的受体β细胞导致环磷酸腺苷(cAMP)和细胞内钙水平快速提高，从而导致胰岛素以葡萄糖依赖的方式胞外分泌。相较于胰腺β细胞，胰腺α细胞的GLP-1受体量＜0．2%，GLP-1抑制胰高血糖素分泌，50%是通过调节钙离子通道活动实现的［9］。此外，GLP-1还具有增加胰岛素生物合成率和恢复大鼠胰腺β细胞对血糖升高的快速反应(即首相胰岛素释放)能力。GLP-1还能够刺激胰腺β细胞的生长与增生并能促进导管细胞成为新的胰腺β细胞。GLP-1还具有食欲抑制作用，其可对下丘脑食欲中枢的GLP-1Ｒ产生激活作用，另外，可通过激活胃壁上的GLP-1Ｒ，对交感神经与迷走神经的激活进行有效调节，这些都能降低饥饿感，同时增加饱胀感，在一定程度上减少了患者对食物的渴望度，减少了进食量，临床表现为可降低糖尿病患者的体重，对于体重指数越大的患者，其减轻体重的作用越明显。另外多项研究表明其在降低心血管疾病的发生率方面具有优势性［10］。心血管疾病为T2MD临床上一类发病率较高的常见病，对患者的生命健康造成了较大的威胁，也是糖尿病常见并发症之一。GLP-1对糖尿病患者体内的GLP-1Ｒ多靶点发挥效应，有效避免或干预了多种诱发心血管疾病的危险因素。此外，研究显示利用GLP-1类药物造成肾病事件减少，提示其在减少糖尿病相关肾病方面的有利作用［10－13］。T2DM受试者机体的肠促胰岛素分泌作用遭到严重削弱，这有可能是因为患者体内GLP-1分泌减少所致。对人体自身GLP-1的研究表明，其主要的作用机制如下:①以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌。②降低胰高血糖素分泌。③抑制胃排空。④降低食欲。⑤促进胰腺β细胞的生长和复苏。当血糖浓度超过正常水平时，GLP-1可以通过以上机理刺激胰岛素的分泌从而发挥其降低血糖的作用，因此GLP-1为一种高效降糖药物且具有葡萄糖依赖性。因为以上这些特征，GLP-1是治疗T2DM的合适候选药物。但是由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(半衰期约2min)，在体内其很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解［14］。因此人体自身GLP-1并不适合开发为药物用于糖尿病的临床治疗。通过对GLP-1天然结构的改造，使其既保留了对GLP-1Ｒ的亲和活性，同时降低了对DPP-4酶的敏感性，即既保留药理药效活性，同时延长了在体内的半衰期，从而使其成为可临床应用的药物变为可能。主要改造方式有如下几种:①GLP-1一级结构中部分氨基酸的替换。②与脂肪酸链、聚乙二醇等大分子连接。③与人血白蛋白、IgG-Fc等生物效应分子连接。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷转载请注明：http://www.vzigi.com/rchl/10977.html
