随着现代社会生活方式的快速变化，能量摄入过多以及体力活动减少的现象越来越多，随之代谢性疾病的发病率也逐年上升。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种睡眠障碍，典型表现为睡眠期间突发的呼吸暂停，以及睡眠节律中断。虽然我们对OSAS的发病机制仍然知之甚少，但它与代谢疾病有着密切相关已经被证实，近期发表于Endocrinology杂志上的文章总结了肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）等代谢疾病与OSAS之间的关联，这可能有助于我们更好地了解这些疾病的发病机制。
不容小觑的OSAS患病率超过10%的代谢性疾病：代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为严重威胁人类健康的疾病，同时在全球广泛流行。18岁以上成人中，2型糖尿病全球患病率从年的4.7％增加到年的8.5％。流行病学调查显示中国和美国T2DM的患病率超过10％，而且NAFLD的发病率已超过15％。
危害全身健康的疾病：代谢性疾病不仅仅是血糖、血脂紊乱，这些疾病与心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变以及肿瘤等相关。
不容小觑的OSAS：随着肥胖等代谢性疾病的流行，成人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的患病率也一直在增加。OSAS是因为上呼吸道狭窄、阻塞和呼吸中枢神经调节障碍导致的，其综合征表现为睡眠呼吸暂停、打鼾及呼吸不畅伴缺氧，导致白天困倦及其他症状。OSAS患病率约为3％-7％，肥胖是其主要的危险因素。在肥胖的成年人中，OSAS的患病率男性从42％-48％，女性从8％-38％，存在性别差异。
以下将讨论OSAS与各种代谢性疾病的相关性。
OSAS与肥胖对肥胖患者进行腹部脂肪检查，数据分析表明，与没有OSAS的肥胖者相比，伴有OSAS的肥胖者其内脏脂肪面积更大，且内脏脂肪占总脂肪的比例更大。另外，睡眠暂停-低通气指数（AHI）被用来评估OSAS严重程度，并且可以体现患者睡眠期间呼吸暂停和通气不足的时间，AHI指数大小与内脏脂肪面积呈正相关。因此，内脏脂肪组织增加是引起OSAS的一个关键风险。
发病原因：肥胖是如何导致OSAS的，我们仍然知之甚少。一些研究指出呼吸系统脂肪过度聚集导致呼吸道变窄，同时呼吸道的舒张功能下降。此外，横隔膜的脂肪聚积导致呼吸减弱。因此，有人假设上半身脂肪堆积，尤其是颈部脂肪对OSAS的发生起重要作用。
此外，很多的研究表明脂肪组织不仅仅是机体用来储存能量和甘油三酯的，还是一个重要的内分泌器官。脂肪组织分泌的一些细胞因子和炎症因子在葡萄糖稳态和脂质代谢以及OSAS发病中起着关键作用。
瘦素（leptin）：一种由ob基因编码的肽激素，与其受体（瘦蛋白受体）相结合可调节食欲、肥胖和胰岛素敏感性。有不少研究指出，血清瘦素水平与OSAS患者的AHI、低氧血症、体质指数（BMI）相关。DeSantis等人报道称，OSAS患者血浆瘦素水平与OSAS患者持续气道正压通气治疗时间相关。因此，有人推测血清瘦素水平高可能参与OSAS的发病机制。虽然OSAS患者中瘦素水平较高的原因仍然知之甚少，但我们推测在肥胖患者中，瘦素抵抗非常常见，可直接诱发高瘦素血症。
脂联素（adiponectin）：脂联素含个氨基酸，存在于机体多种细胞和组织中，它的减少可能与OSAS有关。脂联素通过脂联素受体1和2激活AMP激酶和其他信号通路，这在维持胰岛素敏感性和体内糖脂代谢平衡中起着重要作用。相比体重正常者来说，肥胖患者体内的脂联素水平明显降低。研究一致表明，OSAS患者循环系统中脂联素水平较低，且与AHI呈负相关。这表明脂联素不仅可以预测OSAS，还具有一定保护作用。例如，OSAS心血管疾病的发病率和死亡率相关，部分原因是由于慢性间歇性缺氧（CIH）。来自动物模型研究显示脂联素治疗可以显著改善CIH诱导的心肌损伤以及通过抑制内质网应激和TGF-β/smad2/3通路改善心室功能障碍。
抵抗素（resistin）：一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，通过激活核因子kB（NF-kB）等细胞通路，能促进TNF-α、IL-6和其他炎性细胞因子等的表达，可引起胰岛素抵抗。有报道指出，OSAS肥胖患者体内抵抗素水平明显高于健康人群。而且，抵抗素含量过高可能是OSAS诱发动脉粥样硬化的潜在危险因素。
内脂素（visfatin）：该物质是年日本研究团队从腹部脂肪组织中分离出来的，这种物质与胰岛素分泌、脂肪分化和炎症反应相关。OSAS患者血浆内脂素水平与睡眠潜伏期和甘油三酯水平正相关，但与快速眼动睡眠和低密度胆固醇负相关。然而，内脂素的血浆浓度与胰岛素敏感性和间歇性缺氧没有直接关联。研究者指出，OSAS患者的内脂素水平增加与颈围和腰围增加相关，这表明循环系统内脂素浓度可以用作OSAS的生物标志物。
炎症细胞因子（inflammatoryfactors）：包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18，通过激活胰岛素受体底物NF-kB，c-Jun氨基末端激酶等下游信号通路来抑制胰岛素受体和胰岛素受体磷酸化。这些因素与胰岛素抵抗和肥胖的发生密切关联。研究表明，OSAS患者血浆中炎性因子明显增加，通过持续气道正压通气治疗之后炎症因子水平有所下降。炎症细胞因子与OSAS的发生过程有关。
总之，异常分泌的脂肪因子和炎性细胞因子在OSAS的发病机制中起着重要作用，对发病机制的进一步研究有助于提出治疗OSAS的相关策略。
OSAS和2型糖尿病OSAS患者相比健康人群，发生高血糖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的几率更高。睡眠中氧饱和度下降与空腹血糖和OGTT后2小时血糖有关，也就是说胰岛素抵抗与OSAS严重程度呈正相关。更重要的是，对于非肥胖的人群来说，两者的相关性一样成立。来自多人群研究数据表明：AHI是胰岛素抵抗和2型糖尿病的独立危险因素。AHI指数每增加1个单位，胰岛素抵抗将提高0.5%。一些研究指出，在OSAS患者中，间歇性低氧血症和氧化应激是胰岛素抵抗的关键因素。
这些结果表明低氧血症可以影响胰岛β细胞和细胞内ATP的合成，从而抑制胰岛素分泌。第二，低氧血症降低胰岛素受体酪氨酸激酶的磷酸化并且减少胰岛素受体的敏感性。第三，低氧血症促进交感神经兴奋，可以导致血糖升高，并且通过增加肝糖原分解和糖异生作用导致葡萄糖耐量受损。第四，低氧血症和高碳酸血症可以刺激化学感受器，导致肾上腺素和糖皮质激素水平增加，这些激素均拮抗胰岛素作用。最后，低氧血症和氧化应激导致炎症因子表达和释放，这些均导致胰岛素抵抗。而且，OSAS患者因为睡眠障碍导致白天嗜睡，因此会延长总睡眠时间，减少活动和能量消耗，增加体重和脂肪沉积，异位脂肪沉积和肥胖症状加重，会进一步加重胰岛素抵抗的发生率和高血糖并导致T2DM。
OSAS和NAFLDNAFLD包括单纯性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种代谢性疾病，肝细胞内甘油三酯过度沉积引起的。一些NAFLD患者可以发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。许多研究表明OSAS患者的NAFLD发病率高于正常人群，因此，对于OSAS患者应该进行NAFLD的筛查并评估其严重程度。
Cakmak等人对名患者（76名女性和61名男性）进行检查，发现中度和重度NAFLD组患者相比非NAFLD组患者，AHI指数和氧饱和度下降指数明显增加。Nobili等人的研究结果显示，OSAS与内毒素血症增加有关，加上肠道屏障功能受损，导致肝脏对内毒素血症易感，同时脂联素缺乏引起细胞池中肝祖细胞的扩增。在分子水平上，有人指出，OSAS中的CIH可能诱发肝损伤，脂质沉积、炎症和纤维化能诱导低氧诱导因子（HIFs）、NF-kB、内质网应激、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，这些都是将OSAS与NAFLD联系起来的分子机制。
在氧含量正常的条件，HIF中的α-蛋白质中的一部分氨基被泛素连接酶羟基化、识别和降解。但是，在缺氧环境中，那些氨基酸被脱羟基，然后与活化的HIF蛋白中的HIF1β相结合，之后进入细胞核并结合下游基因的启动子调节基因转录。来自动物实验的数据表明，肝脏特异性HIF1a或HIF2a过度表达导致甘油三酯沉积，促进NAFLD的发生。相反，肝脏特异性敲除HIF1a或HIF2a可减少肝脏中的甘油三酯沉积并预防NAFLD的发病。其中HIF1a主要调节糖酵解和丙酮酸代谢，HIF2a主要控制脂肪酸代谢。而且，HIF1a和HIF2a可能通过介导库普弗细胞和卫星细胞中的炎症表达因子、促纤维化因子和/或血管生成因子，从而促进或加重NAFLD、NASH和肝纤维化。
除HIF蛋白外，OSAS的间歇性缺氧可以激活内质网应激途径。内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集，可激活未折叠蛋白反应（UPR）。糖调节蛋白与未折叠或错误折叠的蛋白结合激活UPR通路，在肥胖患者身上，这个通路被激活，会促进糖脂代谢障碍和NAFLD的发展。
总的来说，众多研究表明在慢性低氧血症的情况下，HIFs的激活和内质网应激可能是OSAS引起肝脏疾病的相关机制。
结论OSAS与肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、NAFLD等代谢性疾病相关，然而潜在的发病机制需要使用动物模型和临床数据进一步去探索。然而，因为现代社会生活节奏的变化，高能量摄入、缺少体力活动使得这些代谢疾病迅速增加，因此，迫切需要在这些人群中进行OSAS疾病的筛查，并减少代谢性疾病的发生率，找到适当的防治策略减少其危害。
医脉通编译整理自：MinLi,XiaoyingLi,YanLu.ObstructiveSleepApneaSyndromeandMetabolicDiseases[J].Endocrinology,,(7):–.
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