7月2日，来自医院心内科的胡金柱博士在国际知名期刊JournaloftheAmericanHeartAssociation（IF4.66）上，在线发表了最新“尼非卡兰用于房颤伴预激综合征患者的临床疗效及电生理机制”研究。全文信息如下：HuJ,YuJ,ChenQ,etal.EfficacyofNifekalantinPatientsWithWolff-Parkinson-WhiteSyndromeandAtrialFibrillation:ElectrophysiologicalandClinicalFindings.JAmHeartAssoc.;8(13):e.
前言概要
预激综合征并发房颤，也被称作预激型房颤，通常表现为快速的心室率以及宽QRS波。预激综合征合并房颤时，由于高频率的心房冲动经旁路、或房室结同时下传激动心室引发恶性心律失常，可导致患者有较高风险发生血流动力学不稳定、室颤以及猝死。如预激房颤患者伴血流动力学不稳定，立即采取电复律进行治疗。而患者血流动力学稳定时，一般选择静注抗心律失常药物治疗以达到降低患者心室率和重建血运的目的。
对于预激型房颤心室率的急性控制，年《欧洲心律协会共识》中推荐普鲁卡因胺、普罗帕酮、氟卡尼以及伊布利特4种药物。年《美国心脏协会指南》中则只推荐了普鲁卡因胺和伊布利特2种药物。然而，对于左心室功能不全的预激房颤患者，上述4种药物均未得到推荐。近期有多个研究指出，静脉给予胺碘酮容易引起预激房颤患者症状的进一步加重以及诱发室颤。基于这些结果，胺碘酮不再是预激房颤患者最为优先考虑的药物。目前，临床上仍缺少有效的药物用于预激房颤，尤其是伴左心室功能不全患者的治疗。
尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断快速延迟整流钾离子电流，延长心房和心室肌细胞的有效不应期，从而发挥抗心律失常作用。尼非卡兰对其他离子通道或受体如内向钠离子通道、钙离子通道以及β受体均无抑制作用。此外，尼非卡兰还可有效降低除颤阈值，提示其可用于电除颤无效的恶性心律失常患者。已有大量研究证明尼非卡兰可有效用于恶性心律失常，尤其是伴左心室功能不全患者的治疗。《欧洲复苏指南》以及《心肺复苏国际共识》里均对尼非卡兰做了推荐。
虽然已有大量关于尼非卡兰用于房扑、房颤的转复研究，但其用于预激房颤的疗效仍未得到证实。本研究为一项单中心前瞻性研究，旨在评估尼非卡兰用于房颤伴预激综合征患者的临床疗效及其电生理机制。
研究方案及结果
研究目的：评估尼非卡兰用于房颤伴预激综合征患者的临床疗效及其机制
研究方法：本研究共分为三个部分：
1）尼非卡兰用于预激房颤的临床疗效及电生理评价
本项研究共纳入51例持续性预激房颤伴血流动力学稳定的患者。该组患者平均年龄33岁，男性33例。包括自发持续性预激房颤患者（20例，占比39%）、阵发性预激房颤患者（12例，占比24%）以及心电图无房颤记录的阵发性室上性心动过速伴预激综合征患者（19例，占比37%）。在进一步研究中，后两种患者均被诱导成持续性房颤（持续发作时间超过10min），随后予以尼非卡兰进行治疗。
2）尼非卡兰用于阵发性室上性心动过速（PSVT）的电生理分析
本项研究共纳入例PSVT患者，87例（43%）患者心电图显示伴预激综合征。该组患者平均年龄38岁，男性例，几乎无结构性心脏病（仅一例三尖瓣下移畸形）。此外，该组所有患者均为窦性节律，电解质正常，且无长QT间期。
3）尼非卡兰用于无旁路传导持续性房颤患者的疗效评价
本项研究共纳入无旁路传导持续性房颤患者87例，其中23例患者伴器质性心脏病以及左心室功能不全（LVEF39%）。该组患者平均年龄53岁，男性52例。所有患者电解质、QT间期以及窦房结功能正常，且无左心房血栓风险。
尼非卡兰给药方案：先予0.3mg/kg负荷剂量（5min内静脉推注），再予0.6mg/kg/h维持剂量输注25min。
主要结果：尼非卡兰终止预激房颤有效率为65%（33/51）；有效延长旁路前传有效不应期，从而阻滞旁路传导，而不影响房室结传导；尼非卡兰安全性良好，副作用发生率低，仅1例低血钾症患者发生Tdp，Tdp发生率仅为0.3%（1/）。
结论：尼非卡兰有效延长旁路前传有效不应期，从而阻滞旁路传导，有效抑制预激房颤。尼非卡兰可作为一种安全、有效的药物用于伴左心室功能不全预激房颤患者的治疗。
图1.研究方案设计。AF：房颤；AP：传导旁路；BP：血压；EP：电生理；PAF：阵发性房颤；PSVT：阵发性室上性心动过速。
研究结果
1）尼非卡兰用于预激房颤的临床疗效及电生理评价
a、尼非卡兰有效延长RR间期，降低心率和预激百分比，提高收缩压
研究结果显示：尼非卡兰有效延长预激房颤患者的最短预激RR间期（SPRR）、平均预激RR间期（APRR）以及平均RR间期（ARR），显著降低患者心率，提高患者的收缩压。同时，给予尼非卡兰治疗后，患者预激百分比显著降低(图2和表1所示)。亚组分析结果显示：对于12例伴结构性心脏病及左心室功能不全（36±6%）的预激房颤患者，尼非卡兰治疗后，可得到相同的结果。提示无论患者是否合并结构性心脏病，尼非卡兰均可有效发挥作用。进一步考察尼非卡兰输注期间SPRR、APRR以及ARR的变化趋势，结果显示，在给药期间，预激房颤患者的心室反应未有显著加速现象，且在给药后的7-10min，尼非卡兰延长RR间期疗效最为显著（图3）。
图2.尼非卡兰用于预激房颤的临床疗效及电生理评价。SPRR：最短预激RR间期；APRR：平均预激RR间期；ARR：平均RR间期；HR：心率；SBP：收缩压；PP：预激QRS波群占心室总波群的比率(预激百分比)。
Table1.尼非卡兰用于预激房颤的临床疗效及电生理评价
图3.输注尼非卡兰期间不同时间点患者的心室反应趋势。A.42例7分钟前未终止房颤患者的心室预激反应趋势。B，18例30分钟前未终止房颤患者的心室预激反应趋势。
b、尼非卡兰终止房颤效率
尼非卡兰终止预激房颤患者有效率达65%（33/51），患者在开始给药后4-26min内转复，平均转复时间为11±5min。尼非卡兰转复的33例患者中，有27例为电生理诱发房颤，有效率高达87%（27/31）。其余6例为自发性房颤，对于自发性房颤的有效率为30%（6/20）。对12例伴结构性心脏病及左心室功能不全的预激房颤患者的亚组分析结果显示：尼非卡兰终止AF有效率为33%（4/12），平均转复时间为15±4min。
c、房颤持续时间及左房内径可能影响尼非卡兰的终止效率
考察两种患者的左房内径结果显示，自发性房颤患者的左房内径要显著大于诱导型房颤患者（41.9±6.6mmvs34.1±3.7mm）。此外，尼非卡兰转复的6例自发性房颤患者的房颤平均持续时间为4.5h，而未能转复的14例患者房颤平均持续时间为9h。提示房颤持续时间及左房内径可能为尼非卡兰疗效的影响因素。
2）尼非卡兰用于阵发性室上性心动过速（PSVT）的电生理分析
a、尼非卡兰对旁路前传有效不应期的影响
对87例PSVT中的78例患者进行分析（其余9例因房室传导仍占主体而被排除），研究结果显示：尼非卡兰治疗后，患者的旁路前传有效不应期（APEPR）以及周期阻滞周长（BCL）分别从±52ms和±59ms延长到±51ms和±63ms(P0.)（图4）。
图4.尼非卡兰对旁路前传有效不应期的影响(n=78)。A.给药前后患者旁路前传有效不应期（APEPR）和阻滞周期长度（BCL）的变化。B.尼非卡兰显著延长患者的旁路前传有效不应期和阻滞周期长度。同时，显著提高较长APEPR和BCL患者所占治疗后总患者数的比例
b、尼非卡兰对房室结前传有效不应期的影响
对例PSVT患者（其中92例患者有隐蔽通路或房室结双径路，10例患者伴预激综合征）进行分析，结果显示，尼非卡兰治疗前后患者的房室结前传有效不应期（AVNEPR）未发生显著性变化（±69msvs±77ms，P=0.06）。并且给药过程中，未出现房室传导阻滞的发生。以上结果提示：尼非卡兰不对房室结产生抑制影响（图5）。
c、尼非卡兰对左心房和左心室有效不应期的影响
研究结果显示：尼非卡兰可显著延长患者左心房和左心室的有效不应期及QTc（P0.）,轻微降低窦性心率（79±14msvs74±13beats/min，P=0.04）。而对PR间期、QRS、AH、HV以及血压等均无显著性影响（P0.05）（图5）。
图5.尼非卡兰对房室结前传有效不应期及其他参数的的影响(n=78)。A.给药前后患者房室结前传有效不应期（APEPR）的变化。B.尼非卡兰对其他相关参数的影响
d、尼非卡兰对QTc间期的影响
分别考察尼非卡兰给药前、期间以及结束后患者的QTc变化（n=），结果显示：在给药开始后的10min，QTc达到最大值，1.5h后，便恢复到给药前的水平（图5）。此外，在给药后10min时，例患者中仅1例患者的QTc延长≥ms，但给药结束1.5h后，便恢复到正常水平。
图6.尼非卡兰对患者QTc的影响(n=)。A.输注尼非卡兰期间不同时间点患者QTc的变化趋势。B.不同时间点，不同QTc患者的分布比例。
3）尼非卡兰用于无旁路传导持续性房颤患者的疗效评价
研究结果显示：对于无旁路传导持续性房颤患者，尼非卡兰的终止有效率为38%（33/87）。并且，给药前后患者的心室率（97±17vs95±15beats/min,n=54,P=0.22）、血压（±16vs±17mmHg,n=54,P=0.30）均无显著性差异。此外，所有患者均未出现Tdp及其他严重副作用。
讨论
1）对于预激房颤患者，尼非卡兰具有较好的临床疗效
本研究结果证实尼非卡兰可有效延长预激房颤患者的SPRR、APRR以及ARR，进而显著降低心室对心房高频电信号的反应，最终有效降低患者心率。此外，尼非卡兰可改善患者血流动力学，这可能与其提高收缩压、缓解较高血压有关。上述结果提示：对于预激房颤患者，尼非卡兰具有较好的临床疗效和电生理效应；
2）更短的房颤持续时间及较小的左房内径会更有利于尼非卡兰的终止效果
转复效果分析显示，对于预激房颤患者，尼非卡兰的转复有效率为65%（33/51），且平均转复时间为11min。对无房颤记录的阵发性室上性心动过速伴预激综合征患者的亚组分析结果显示：诱导成持续性房颤（持续发作超过10min）后给予尼非卡兰治疗，有效率达到89.5%（17/19），可能与较少的触发机制和底物有关。尼非卡兰终止AF有效率相关性因素研究发现，更短的房颤持续时间及较小的左房内径会更有利于尼非卡兰的终止效果；
3）尼非卡兰可安全、有效地用于伴左心室功能不全预激房颤患者的治疗
尼非卡兰属于Ⅲ类抗心律失常药物，单纯阻断快速延迟整流钾离子电流，对内向钠离子和钙离子通道无抑制作用，因此不会影响左心室功能。本研究结果证实，在伴左心室功能不全的预激房颤患者中，尼非卡兰具有较好的耐受性和有效性。尼非卡兰可显著延长患者的SPRR、APRR、ARR以及降低患者的PP和心室率。以上结果表明，尼非卡兰可安全、有效地用于伴左心室功能不全预激房颤患者的治疗；
4）尼非卡兰终止预激房颤的主要机制是延长旁路前传有效不应期
进一步考察尼非卡兰终止预激房颤的机制，研究结果显示，尼非卡兰可显著延长旁路前传有效不应期和周期阻滞周长，进而延长预激RR间期。而对于房室结前传有效不应期，尼非卡兰则不会产生显著性的影响。以上结果表明，尼非卡兰终止预激房颤的主要机制是延长旁路前传有效不应期，从而阻滞旁路的传导，而对房室结传导不产生影响；
5）尼非卡兰安全性良好，Tdp发生率仅为0.3%
应用尼非卡兰是需要
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